婴儿遗传性铁粒幼细胞性贫血1例报告

目的探讨婴儿遗传性铁粒幼细胞性贫血的基因变化、临床表现、诊断与治疗。方法回顾分析1例婴儿期发病的遗传性铁粒幼细胞性贫血患儿的临床资料。结果男性5月龄婴儿,因面色苍白就诊;实验室检查示小细胞低色素性贫血,血清铁58.30μmol/L;骨髓涂片铁染色,外铁+++,内铁76%,其中环铁54%。高通量测序示ALAS2基因半合子突变,c. 1565 CA;生物信息学软件预测显示为有害突变,可能影响蛋白质的功能;患儿母亲为杂合变异,属于X连锁隐性遗传;查阅文献,未见报道。患儿临床确诊为遗传性铁粒幼细胞性贫血后,经维生素B6治疗有效。结论遗传性铁粒幼细胞性贫血罕见,新发现ALAS2基因的半合子突变致病基因。     

13例早发型腓骨肌萎缩症的基因分型研究

目的 探讨早发型腓骨肌萎缩症（CMT）的临床特征及遗传变异分析。方法 以临床诊断为早发型CMT的患儿为研究对象，收集相关临床资料，进行肌电图及CMT相关基因检测并分析。结果 早发型CMT病例共13例，男9例（69%），女4例（31%），平均就诊年龄4.0±2.1岁，其中12例（92%）患儿起病年龄 < 2岁。9例（69%）诊断为CMT1型（其中Dejerine-Sottas综合征6人），1例（8%）为中间型，3例（23%）为CMT2型。13例患儿的基因检测结果显示6例（46%）患儿存在外周髓鞘蛋白22（PMP22）基因重复突变、3例（23%）髓鞘蛋白零（MPZ）基因插入突变及点突变、3例（23%）线粒体融合蛋白2（MFN2）基因点突变、1例（8%）人轻肽神经丝蛋白（NEFL）基因点突变，其中11例（85%）为已知致病突变，2例（15%）为新变异。MPZ基因新变异c.394C > G（p.P132A）评级为"可能致病的"及MFN2基因新变异c.326A > G（p.K109R）评级为"致病的"。结论 早发型CMT以PMP22基因重复突变及MPZ基因突变为主，临床分型以CMT1型为主，其中Dejerine-Sottas综合征占有相当比例。     

伴髓系恶性转化的Shwachman-Diamond综合征患儿的临床特征及基因突变分析

目的 探讨伴髓系恶性转化的Shwachman-Diamond综合征（SDS）患儿的临床特征及基因突变情况。方法 采用二代测序方法检测11例伴髓系恶性转化的SDS患儿的基因突变情况，分析患儿的临床特征和基因突变谱。结果 11例SDS患儿中，9例（82%）表现为儿童难治性血细胞减少（RCC），1例（9%）为骨髓增生异常综合征（MDS）伴原始细胞增多（MDS-EB），1例（9%）为急性髓系白血病伴MDS相关改变（AML-MRC）。发生髓系恶性转化的中位年龄为48个月（范围：7个月~14岁）。5例（45%）患儿表现为单纯的血液系统异常。所有患儿均检测到SBDS基因突变，常见的突变形式为c.258+2T > C纯合突变（5例，45%）和c.184A > T+c.258+2T > C复合杂合突变（3例，27%）。SBDS基因新变异c.634_635insAACATACCTGT+c.637_638delGA和c.8T > C分别评级为"致病的"和"可能致病的"。转化为RCC和MDS-EB/AML-MRC的患儿3年预期总体生存率分别为100%、0%（P=0.001）。结论 SDS患儿可能以血液系统症状为唯一表现，临床应引起重视。恶性转化的类型与预后相关。     

ANK1和SPTB基因突变致遗传性球形红细胞增多症的临床特点及遗传学分析

该研究对5例遗传性球形红细胞增多症（HS）患儿的临床特点及ANK1和SPTB基因突变特征进行分析。5例患儿均通过外周血基因检测确诊。5例患儿均表现为贫血、黄疸、脾肿大。红细胞渗透脆性试验显示3例增高;Coombs试验、葡萄糖6磷酸脱氢酶测定、蔗糖溶血试验、酸化血清溶血试验、地中海贫血基因检测均为阴性;外周血涂片球形红细胞计数仅1例增加。高通量测序发现病例1~3存在ANK1基因突变,分别为c.3398（exon29）delA、c.4306C > T以及c.957（exon9）_c.961（exon9）delAATCT,其中c.3398（exon29）delA未见报道;病例4的SPTB基因存在C.318delGExon3突变;病例5存在SPTB基因合并SLC4A1基因突变,其中SPTB基因c.3484delC为自发突变,SLCA4A1基因的突变位点来自父亲,为非致病基因。该研究提示,贫血、黄疸、脾肿大是HS患儿主要的临床表现;多数HS患儿外周血球形红细胞计数无明显异常;基因检测有助于HS的精准诊断。     

脑肌酸缺乏综合征Ⅰ型两家系临床特征及SLC6A8基因变异分析

该文报道2例由SLC6A8基因变异导致的脑肌酸缺乏综合征Ⅰ型（CCDS1）的临床及遗传学特征。2例患儿均为男性,年龄分别为2岁10个月、8岁11个月,主要表现为精神运动发育落后、抽搐。均有一哥哥出现类似症状,患儿1母亲轻度智力低下。经家系基因分析发现X染色体上SLC6A8基因分别存在c.200G > A（p.Gly67Asp）和c.626_627delCT（p.Pro209Argfs^*87）变异,变异均来自患儿母亲。这2个变异分别评级为可能致病性变异、致病性变异,既往未见文献报道。该研究拓展了SLC6A8基因突变谱,对精神运动发育落后、癫痫的男性患者的诊断具有重要意义。     

新生儿重症监护病房新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查的横断面调查

背景：我国耳聋发病率高与耳聋基因致病变异的携带率高有关,目前缺乏对NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者的筛查数据。 目的：调查NICU新生儿中耳聋基因GJB2 和SLC26A4致病变异的携带率。 设计：横断面研究。 方法：纳入2016年1月至2021年12月在复旦大学附属儿科医院NICU住院、入院日龄≤28 d,且出院前完成高通量测序的新生儿,排除生后耳聋相关基因诊断阳性者。从病历系统中截取患儿的性别、胎龄、出生体重;从测序数据库中提取GJB2 基因和SLC26A4基因的检测结果、患儿人类表型标准用语信息。携带率（%）=杂合致病或可能致病（P/LP）变异例数/总研究对象人数。检索PubMed、Embase和万方数据库,纳入既往报道中国NICU人群、新生儿人群和孕妇人群中GJB2 基因和/或SLC26A4基因P/LP变异携带情况的文献,并行复习。 主要结局指标：GJB2 基因和SLC26A4基因的P/LP变异携带率。 结果：纳入14 924例新生儿,男8 587例（57.5%）,女6 337例,胎龄（35.6±3.7）周,出生体重（2 711.7±887.1）g。携带GJB2 基因P/LP变异的患儿2 009例（13.462%）,共检出18种杂合P/LP变异,其中c.109G>A最常见（10.902%）,其次为c.235del（1.749%）、c.299_300del（0.409%）、c.176_191del（0.154%）、c.508_511dup（0.074%）和c.257C>G（0.034%）。携带SLC26A4基因P/LP变异的患儿305例（2.044%）,共检出31种杂合P/LP变异,携带率最高的6种依次为c.919-2A>G（1.139%）、c.2168A>G（0.181%）、c.1226G>A（0.100%）、c.1229C>T（0.094%）、c.1174A>T（0.080%）和c.1003T>C（0.047%）。 结论：建议将GJB2 基因上的c.109G>A、c.508_511dup和c.257C>G以及SLC26A4基因的c.1003T>C位点纳入NICU新生儿耳聋基因致病变异携带者筛查。     

山东地区儿童先天性甲状腺功能减低症伴甲状腺发育不全TUBB1基因突变的研究

目的 探讨山东地区先天性甲状腺功能减低症（CH）伴甲状腺发育不全（TD）患儿TUBB1基因突变的类型和特点。方法 对山东地区289例确诊CH伴TD患儿进行TUBB1基因全编码区突变研究。提取患儿外周血全基因组DNA，PCR扩增TUBB1基因全编码区，对扩增产物进行Sanger测序，并进行生物信息学分析。结果 289例CH伴TD患儿中发现4例（1.4%） TUBB1基因存在c.952C > T （p.R318W）杂合变异，导致TUBB1蛋白第318位色氨酸变成精氨酸，根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异评级为"可能致病的"。结论 在山东地区CH伴TD患儿中发现了新的TUBB1基因变异，提示TUBB1基因可能是CH伴TD的候选致病基因。     

硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征诊疗进展

硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征是由编码高亲和力硫胺素转运体-1的 SLC19A2基因突变导致的一种罕见的常染色体隐性遗传病。累及的器官系统广泛,临床表现多样,典型的三联征为巨幼细胞性贫血、非自身免疫性糖尿病和感音神经性耳聋。确诊依靠对致病基因 SLC19A2的检测。一线治疗方案为硫胺素替代治疗,对血...     

糖原累积病Ib型患儿基因突变分析与临床研究

目的：糖原累积病Ib型（GSDIb）是由于SLC37A4基因突变引起葡萄糖-6-磷酸转移酶（G6PT）活性缺陷所致,该病患者大部分有反复感染及炎症性肠病的发生,预后较差。SLC37A4基因的检测对GSDIb患者的诊断、分型、预测患者的预后尤为重要。本文旨在研究糖原累积病Ib型患儿SLC37A4基因突变的情况,探讨基因型与临床表型的关系。方法：应用聚合酶链反应直接测序的方法,对拟诊GSDIb型的28例患儿行SLC37A4基因外显子及其相邻区域的突变筛查。结果：7例患儿检测到SLC37A4基因突变,检出率为25% (7/28例),包括错义突变：p.Gly149Glu（9/13,69%）、p.Gly115Arg（1/13,8%）、p.Pro191Leu（1/13,8%）;移码突变：c.959-960 insT（1/13,8%）;剪接突变：c.870+5G>A（1/13,8%）。结论：c.959-960 insT为新突变,p.Gly149Glu为本研究最常见的突变,p.Gly149Glu突变可能与患儿的严重感染相关。     

先天性纯红细胞再生障碍性贫血的临床及基因特点

目的探讨先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)的临床及致病基因特点。方法回顾性分析2例DBA患儿的临床及致病基因特点,并进行文献复习。结果 2例患者(2~3个月的婴儿)均呈慢性重度正细胞正色素贫血,不伴白细胞及血小板计数异常,网织红细胞计数均降低,血清铁、血清铁蛋白轻度升高,骨髓细胞学提示红细胞比例明显降低、幼红减少或缺如,1例DBA致病基因检测发现已报道的RPS19基因致病性杂合突变:c.212GA(p.Gly71Glu),其父母未见突变;另1患儿检测到新的RPL5基因杂合突变:c.740TC(p.I247L),其父母未见突变,生物信息学分析该突变可能致病。结论 DBA患儿多在婴儿早期发病,以红系缺乏为表现,编码核糖体亚基蛋白的基因突变为常见病因,进行分子检测有利于DBA早期诊断。     

Pathophysiology and genetic mutations in congenital sideroblastic anemia

Sideroblastic anemias are heterogeneous congenital and acquired disorders characterized by anemia and the presence of ringed sideroblasts in the bone marrow. Congenital sideroblastic anemia (CSA) is a rare disease caused by mutations of genes involved in heme biosynthesis, iron–sulfur [Fe‐S] cluster biosynthesis, and mitochondrial protein synthesis. The most common form is X‐linked sideroblastic anemia, due to mutations in the erythroid‐specific δ‐aminolevulinate synthase (ALAS2), which is the first enzyme of the heme biosynthesis pathway in erythroid cells. Other known etiologies include mutations in the erythroid specific mitochondrial transporter (SLC25A38), adenosine triphosphate (ATP) binding cassette B7 (ABCB7), glutaredoxin 5 (GLRX5), thiamine transporter SLC19A2, the RNA‐modifying enzyme pseudouridine synthase (PUS1), and mitochondrial tyrosyl‐tRNA synthase (YARS2), as well as mitochondrial DNA deletions. Due to its rarity, however, there have been few systematic pathophysiological and genetic investigations focusing on sideroblastic anemia. Therefore, a nationwide survey of sideroblastic anemia was conducted in Japan to investigate the epidemiology and pathogenesis of this disease. This review will cover the findings of this recent survey and summarize the current understanding of the pathophysiology and genetic mutations involved in CSA.     

Study of Glycine and Folic Acid Supplementation to Ameliorate Transfusion Dependence in Congenital SLC25A38 Mutated Sideroblastic Anemia

Congenital sideroblastic anemia (CSA) is a hematological disorder characterized by the presence of ringed sideroblasts in bone marrow erythroid precursors. Mutations in the erythroid‐specific glycine mitochondrial transporter gene SLC25A38 have been found in a subset of patients with transfusion‐dependent congenital CSA. Further studies in a zebrafish model identified a promising ameliorative strategy with combined supplementation with glycine and folate. We tested this combination in three individuals with SLC25A38 CSA, with a primary objective to decrease red blood cell transfusion requirements. No significant impact was observed on transfusion requirements or any hematologic parameters.     

宁夏苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因外显子7突变分析

目的 探讨宁夏地区苯丙酮尿症（PKU）患儿苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因外显子7 突变类型及频率,为该地区PKU 的基因诊断和产前诊断提供依据。方法 应用PCR 产物直接测序方法,对宁夏73 例经典型PKU 患儿（回族39 例,汉族34 例）的146 个PAH 等位基因外显子7 及其旁侧内含子区域进行序列分析。结果 共检测出6 种突变基因型,分别是R243Q（14.4%）、R241C（6.8%）、IVS7+2T → A（2.7%）、L255S（0.7%）、G247V（0.7%）和G247R（0.7%）。外显子7 突变基因总频率为26.0%（38/146）,包括错义突变和剪接位点突变两种。回族患儿R241C 等位基因突变检出率高于汉族（10% vs 3%,P<0.05）。结论 宁夏地区PKU 患儿PAH 基因外显子7 突变频率最高的是R243Q,其次为R241C;回族和汉族PKU 患儿R241C 等位基因突变率不同。     

4例遗传性球形红细胞增多症患者的临床及遗传学分析

4例遗传性球形红细胞增多症患儿（男、女各2例），年龄3岁7个月至5岁，均有轻中度贫血、轻度肝脾肿大，以及间接胆红素增高为主的黄疸、网织红细胞比例增高、外周血涂片球形红细胞 > 10%和渗透性脆性增加。高通量测序分析发现病例1、2的SLC4A1基因分别存在新突变：c.37G > A和c.340T > C，其父母该基因均未见异常。c.37G > A和c.340T > C突变经Mutation Taster预测有致病意义；Polyphen2预测值分别为0.87、0.83，提示可能有害；SIFT的预测值分别为0.008、0.09，提示可能有害。病例3、4的ANK1基因分别存在已报道的c.830A > G和c.985G > C杂合突变；病例3的父母未做基因检测；病例4的母亲为遗传性球形红细胞增多症患者，也检出ANK1基因c.985G > C杂合突变。病例3的Hb常低于80 g/L，于5岁6个月行脾切除术，术后定期复查Hb均大于105 g/L。HS是一种由于红细胞膜蛋白异常导致的遗传性溶血性疾病，基因检测可协助确诊。     

幼年型粒单核细胞白血病的临床及基因学研究

目的 对幼年型粒单核细胞白血病（JMML）患儿进行临床及基因学特点分析,探讨基因型与预后的关系。方法 收集15例临床诊断JMML患儿的临床资料,采用二代测序方法进行JMML常见突变基因检测。结果 15例JMML患儿中男女比例为6.5：1,发病年龄为19（2~67）月,11例（73%）患儿为4岁以内发病,首发症状以腹胀、发热多见,所有患儿均有肝脾及浅表淋巴结肿大,外周血单核细胞均 > 1.0×10⁹/L、外周血涂片幼稚细胞比例1%~7%、骨髓原始细胞+幼稚细胞均 < 20%、骨髓原始单核+幼稚单核细胞1%~10%。10例（67%）患儿的血红蛋白F（HbF）高于相应年龄正常值,最高62.5%。15例患儿均未见Ph染色体,其中1例存在7号染色体缺失。15例患儿BCR/ABL融合基因均阴性,5例（33%）检测到PTPN11基因突变,4例（27%）NF1基因突变,3例（20%）CBL基因突变,3例（20%）RAS基因突变。除1例行造血干细胞移植外,其余均未予规律化疗。15例JMML患儿的随访时间为18（1~48）个月,死亡8例（其中4例为PTPN11基因突变患儿,3例为NF1基因突变患儿,1例为RAS基因突变患儿）,存活7例。存在PTPN11基因突变的患儿预后最差,病死率最高。CBL及NRAS基因突变的患儿预后相对较好。HbF水平与生存期呈负相关（r_s=-7.21,P=0.002）。结论 JMML患儿基因突变类型与预后相关,存在PTPN11基因突变的预后最差,具有CBL及NRAS基因突变的患儿预后较好。