组学技术应用于药源性肝损伤的研究述评

目的：对基因组学、蛋白质组学及代谢组学在药源性肝损伤中的应用进行综述,为药源性肝损伤的研究提供思路。方法：对近10 a来国内外用基因组学、蛋白质组学及代谢组学研究药源性肝损伤的临床和实验文献进行分析、研究。结果：基因组学为药源性肝损伤的研究提供了更加灵敏和全面的机制研究方法;蛋白质组学通过比较特定细胞、组织或器官在药物作用前后的蛋白质表达谱的变化,为阐明药源性肝损伤的作用机制提供新的线索;代谢组学可以较全面地反应生物体的生理及代谢状态,有效地评估药物的肝脏毒性作用。结论：基因组学、蛋白质组学及代谢组学为阐明药源性肝损伤的分子机制、分子生物标志物和危险度评价等方面提供了可靠的依据。     

中药药源性肝损伤评价方法及风险因素研究进展

近年来中药药源性肝损伤事件屡见报道,引起医药界、制药业、管理部门及公众的高度关注。由于药源性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)缺少特异性诊断指标,加上中药自身的复杂性,使得中药相关DILI的评价更加困难,是国内外研究的重点和难点。本文基于以临床评价证据为主导的原则,结合国家不良反应监测中心通报及Liver Tox网站收录数据对文献及相关报道中的常见可疑损肝中药进行综合评述。在此基础上,对比国内外主要不良反应或肝损伤评价方法的差异性和适用性,重点对国家药品监督管理局近期发布的《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》中的中药相关DILI评价方法进行解读。最后,分别从药物因素、患者因素、不合理用药等方面对中药相关DILI的风险因素进行综述。本文为认识和评价中药相关DILI的客观真实性、发展符合中药特点的DILI评价方法体系和风险防控体系提供了一些新的观点,以期为降低中药药源性肝损伤的发生提供参考。     

中药抗药源性肝损伤评价模型及作用机制研究进展

肝脏是药物在机体内代谢的主要场所。药源性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是药物过量或不当使用导致的机体不良反应之一。非甾体类抗炎药、抗菌药等均可能引起DILI。DILI发生机制主要与细胞色素P450酶、线粒体功能障碍、药物代谢反应、氧化应激、炎症反应等密切相关。中药可通过抑制氧化应激、炎症反应、减少细胞凋亡与影响细胞色素P450酶系统等发挥治疗肝损伤作用。通过对DILI发生机制、动物模型建立方法及中药干预机制等方面进行总结归纳,为DILI动物模型的合理选择及中药防治机制研究提供参考。     

药物性肝损伤的免疫学机制

 目的从免疫学的角度出发,探讨药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的发病机制。方法查阅近年相关研究,对文献资料进行分析和总结。结果DILI的遗传特异性和普遍的不良预后情况使得DILI成为药物研发中的最重要的安全性问题之一;同时,DILI也是许多上市药物撤出市场的主要原因。DILI最初是由药物或其代谢产物的直接肝毒性作用引起的。肝实质细胞的损伤激活免疫细胞,促使其释放炎症因子或肝毒性介质,并可启动针对药物相关性抗原的免疫应答。结论肝脏免疫系统独特的成分和反应特性是揭示DILI发生机制的基础,只有从细胞和分子水平上了解这些基础,才能对DILI作出有效的预测和防治。     

适体介导的药物靶向递释系统的研究进展

 目的 综述适体(aptamers)在介导药物靶向递送方面的研究进展。 方法 查阅近年来国内外相关文献,对适体的产生及特点进行阐述,并整理、分析和归纳其在药物靶向递送系统中的应用。 结果与结论 适体是一类能与许多生物大分子或细胞特异性结合的核酸分子,能够介导药物或载体到达特定的器官、组织甚至细胞,从而提高药物在靶组织/靶细胞的浓度,为药物靶向递送系统的研究提供了新的思路和方向。     

中药肝损伤机制的研究进展

正肝脏是人体最大的代谢器官,也是药物浓集、转化和代谢的主要器官,因此,药物本身及其代谢产物就很容易直接或间接地对肝脏产生毒性作用。药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的药物及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤~([1])。     

基于机体状态和功能因素探讨药物诱导肝损伤的研究进展

药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是急性肝衰竭和药物退出市场的主要原因。大量研究已经从药物的理化性质、体内代谢和作用机制等方面对DILI进行深入研究,为药物研发提供了充分的生物信息。即便如此,DILI尤其是中药诱导肝损伤事件依旧时有发生。机体与药物的相互影响和作用是DILI发生的主要因素。因此,从临床患者和实验动物等角度入手,系统整理和分析不同影响因素,如生活习惯、生理病理状态,年龄、遗传差异、性别等对DILI的影响,评价其与DILI之间的关系,以期为未来中药系统安全性评价技术和方法的完善、中药安全使用提供参考。     

蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用现状及策略

查阅Pubmed、CNKI等国内外相关研究资料30篇并对其进行汇总和分析.①蛋白质组学技术已应用于药源性肝损伤(DILI)、四氯化碳(CCl4)肝损伤、酒精性肝损伤、脂多糖(LPS)肝损伤、免疫性肝损伤、硫代乙酰胺肝损伤、放射性肝损伤、溴苯肝损伤、肼肝损伤、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等多种类型肝损伤本质研究中,其中尤以在DILI中的应用最为多见;②测试用蛋白样品主要取自动物肝和血清,偶亦用到尿液、胆汁酸、线粒体等;③双向凝胶电泳(2-DE)、MALDI-TOF-MS(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)和多级MS是其主要分析工具;④肝损伤的蛋白质组机制研究广度和深度有待加强;⑤药物保肝作用的蛋白质组本质研究相对较少.应加强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度,以促进肝损伤本质的全面揭示;应加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度,从而为保肝药物的科学应用提供更深入更全面的科学依据.     

中药致药源性肝损伤的氧化应激机制研究进展

由于各种新药的广泛应用以及联合用药的增多,药源性肝损伤(DILI)已成为医疗卫生工作者、制药工业和药品管理部门共同面对的重要问题。大量研究表明,氧化应激对中药致DILI的产生起重要作用,而具有抗氧化作用的中药通过对抗氧化应激而对DILI有一定的拮抗作用。作者主要对中药致DILI的氧化应激机制以及常见抗氧化中药对DILI的拮抗的研究进展进行综述和分析。     

转录组学技术在中药肝毒性研究中的应用

转录组学是功能基因组学研究中最活跃的领域之一,是一门在整体水平研究细胞中所有基因转录及转录调控规律的科学,在基础医学、生物学、微生物学和药学等领域已有广泛的应用。在中药研究领域中,该技术能从基因水平通过比较药物作用前后基因表达谱的变化对中药药理和毒理等方面进行评价。对该技术在中药研究领域的进展进行综述,主要介绍了转录组学技术在中药肝损伤筛选生物标志物和中药所致肝损伤机制研究中的应用,为该技术在中药领域的研究和发展提供有价值的参考。     

基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断

近年来来源于中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题。早期、客观辨识药源性肝损害的致病源头,及时调整药物方案和针对性干预治疗,是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤。然而,目前临床判断肝损害药源主要是通过排除法,依赖患者提供的用药史和医生经验判断,缺少客观可靠的指标。由于中药多为复方用药以及临床上广泛存在中西药联合用药的情况,中药肝损害的诊断确认尤其困难,加之普遍存在“非西即中”的诊断思想,影响中药肝损害客观辩识。该文从转化毒理学的理念切入,提出构建基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断研究模式和方法,以临床标本为主要研究对象,通过“临床-实验室-临床”的研究路径,采用代谢组学等组学方法筛选发现中药肝损害的相关生物标志物和特征入血成分,结合临床生化、肝穿病理指标和临床验证试验确定诊断标志物,在此基础上整合建立以诊断标志物库为核心,包含文献数据库、病历数据库、临床标本库的中药肝损害综合数据库,使临床中药肝损害药源诊断从排除法的主观模式向指标支撑的客观模式转变,以期提高中药临床合理用药能力和水平,促进中药产业健康可持续发展。     

上市前药物引起肝损伤的临床评估

药物及其代谢产物对肝脏产生的毒性称为药物性肝损伤（DrugInducedLiverInjury,DILI）,是致药物撤市和不被批准上市的最常见原因之一。上市前药物引起肝损伤的临床评估是药品审评的重要内容,本文将从肝损伤的信号与海氏法则、临床评估和药物肝损伤的经验教训等方面进行介绍助力新药研发。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。     

中医治疗药物性肝损伤研究进展

通过分析相关文献,就现代医学、中医对药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）的认识,以及清热解毒利湿类、疏肝理气类、补肾健脾益气养血类、活血化瘀类复方,有机酸类、生物碱类、环烯醚萜类、黄酮苷、多糖等中药活性成分治疗肝损伤的现状进行阐述,旨在指导临床治疗。     

《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》诊疗策略解读

随着中草药在全球范围的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善,中药、天然药物及其相关制剂引起肝损伤的报道呈增加趋势,引起人们较大关注和重视。由于缺少特异性诊断指标,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的准确诊断仍然是国际性难题。而由于中草药具有组成和用法的复杂性特点,如中草药品种混淆、炮制不当、有害物质污染等质量相关因素,以及中西药配伍、未辨证用药、患者自身体质等影响因素的复杂性,造成中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury,HILI)在临床上常出现难以准确诊断或者诊断不准确的情况。此外,限于对中草药安全用药知识的科普不足、公众对中草药不良反应的相关知识和认知水平的局限性,目前还存在一些对中草药毒副反应的错误认识以及误导性舆论,不利于提高中草药临床用药安全水平。为了规范和提高HILI诊断的准确性和客观性,促进中草药安全用药水平发展,最近中华中医药学会研究发布了国内外首个专门针对HILI的诊疗技术标准——《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。针对该指南内容,分析解读可能导致HILI误诊的影响因素,重点解读该指南所推荐采用的中草药肝损伤客观诊断证据链策略的技术适用性及优势,为中、西医医务人员和科研人员更好地使用该指南提供参考。     

我国2005—2012年发表文献中药源性肝损伤诊断标准使用分析

目的:通过系统综述总结我国2005-2012年发表文献使用的药源性肝损伤(DILI)的诊断标准,了解我国DILI诊断标准的使用情况及其特点.方法:中国期刊全文专题数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据以关键词“药物性/药源性+肝损害/肝损伤/肝病/肝炎”对2005-2012年文献进行检索,使用Noteexpress软件对检索到的文献进行管理,排除不同数据库间重复的文献,按照纳入和排除标准,对文献进行筛选.用Excel2007建立文献摘录表,进行数据提取和分析.结果:有273篇文献纳入研究,包括199篇病例系列和74篇病例报告.199篇病例系列采用的DILI诊断标准不一,有15个不同的标准,采用最多的是我国通用标准、1997年Maria评分、以及以“病史、临床表现和相关检查等”作为诊断标准.199篇病例系列对这3种标准的使用并没有明显随时间变化的趋势.不同类别杂志的文献对DILI诊断标准的使用也没有明显的趋势.74篇病例报告均是根据病史、临床表现和相关检查等做出诊断.结论:药源性肝损伤(DILI)目前没有统一的标准,在DILI诊断标准的选择上应根据患者年龄、原患疾病、临床症状、各项相关检查等选择合适的诊断标准,尽量避免漏诊和误诊的发生.     

去甲斑蝥素主动肝靶向性药物设计研究进展

去甲斑蝥素是临床常用抗肝癌药物,抗肿瘤作用强,并且具有保护肝细胞、提高免疫功能等作用。为提高其对肝脏的靶向性,降低对其他脏器的毒性,近年来不断有学者进行去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的设计,如单克隆抗体导向药物、去唾液酸糖蛋白介导的药物等。本文综述了近十年来对去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的研究进展,为开发应用于临床的去甲斑蝥素主动肝靶向性药物的研究提供参考。