组学技术应用于药源性肝损伤的研究述评

目的：对基因组学、蛋白质组学及代谢组学在药源性肝损伤中的应用进行综述,为药源性肝损伤的研究提供思路。方法：对近10 a来国内外用基因组学、蛋白质组学及代谢组学研究药源性肝损伤的临床和实验文献进行分析、研究。结果：基因组学为药源性肝损伤的研究提供了更加灵敏和全面的机制研究方法;蛋白质组学通过比较特定细胞、组织或器官在药物作用前后的蛋白质表达谱的变化,为阐明药源性肝损伤的作用机制提供新的线索;代谢组学可以较全面地反应生物体的生理及代谢状态,有效地评估药物的肝脏毒性作用。结论：基因组学、蛋白质组学及代谢组学为阐明药源性肝损伤的分子机制、分子生物标志物和危险度评价等方面提供了可靠的依据。     

雷公藤多苷肝损伤副作用的临床观察及对策

目的观察雷公藤多苷的肝损伤副作用及相应对策。方法应用不同剂量雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎、肾病综合征、紫癜性肾炎患者59例,观察其肝损伤的发生率。结果小剂量(1 mg.kg-1.d-1)雷公藤多苷肝损伤副作用小,大剂量(2 mg.kg-1.d-1)副作用大,但加用保肝药物后副作用发生率降低。结论在应用雷公藤多苷(尤其在双倍剂量)的同时加用保肝药物,可降低其肝损伤的发生率。     

保肝益胃合剂对大鼠急性肝损伤保护作用的研究

目的:观察保肝益胃合剂对大鼠急性肝损伤的保护作用。方法:分别用四氯化碳(CC14)2mL/kg,硫代乙酰胺(TAA)200mg/kg,腹腔注射(ip),建立大鼠急性肝损伤的模型;保肝益胃合剂,多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复),甘草酸二胺胶囊(甘立欣)灌胃治疗。测定保肝益胃合剂对肝损伤大鼠的血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性,同时观测肝脏组织的病理学变化以评价肝脏损伤程度和药物的保护作用及观察死亡率。结果:CC14建立大鼠急性肝损伤的模型实验:正常对照组无死亡,保肝益胃合剂组和保肝益胃合剂+易善复组死亡率较模型对照组明显降低;保肝益胃合剂组ALT、AST值显著低于模型对照组,分别与模型对照组比较有非常显著差别(P<0.01);保肝益胃合剂组大鼠肝细胞坏死评分值显著低于模型对照组,与之比较有显著性差别(P<0.05)。TAA建立大鼠急性肝损伤的模型实验:保肝益胃合剂组ALT、AST值低于模型对照组。结论:保肝益胃合剂对大鼠急性肝损伤有明显的保护作用。     

基于代谢组学的中药治疗化学性肝损伤研究进展

肝脏作为机体代谢和解毒的重要器官，病毒感染、药物滥用、过度饮酒等都会给肝脏带来负担导致肝脏损害，肝脏疾病严重威胁着我国国民的生命健康，目前临床上大多数肝损伤主要通过药物治疗，深入研究保肝药物的作用机制对于临床肝病防治具有重要意义。近年来，随着我国医药事业的不断发展，将中药用于肝损伤的治疗研究逐渐增多，相比西药，中药具有不良反应小、整体调节等特点，在肝损伤的治疗中发挥着重要的作用，但其成分复杂、作用靶点多样，中药保肝的作用机制仍需进一步研究完善。代谢组学作为一门研究生物体系代谢途径的新兴学科，在中药保肝研究中表现出整体性和系统性，利用代谢组学能全面了解中药多靶点、多途径的保肝作用机制，并筛选保肝的生物标志物，为中药治疗肝损伤的研究提供了新的技术和方法。笔者对基于代谢组学的中药复方、单味中药及中药单体治疗四氯化碳，二甲基亚硝胺，α-萘异硫氰酸酯和遗传诱导的不同类型化学性肝损伤模型的研究进行了归纳和分析，总结了中药干预各类型肝损伤的生物标志物及相关代谢通路，旨在为中药治疗不同类型肝损伤的深入研究和临床应用提供参考。     

药物性肝损伤生物标志物

生物标志物是源于机体器官、组织、细胞、亚细胞器中的标志性和(或)功能性分子,可以标记器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变。药物性肝损伤(DILI)一般会临床表型几乎涉及所有急慢性肝脏疾病,其发生发展过程的动态监控一直是基础和应用药理学研究领域面临的巨大挑战。除了传统的ALT,ASP,AST等指标外,目前许多新型生物分子作为生物标志物被报道,组学技术的发展也为DILI检测提供了更多的生物标志物分子,本文综述了导致肝损伤的药物类型,并对肝损伤的生物标志物进行综述,为DILI的研究提供选择和指导。     

保肝益胃合剂对硫代乙酰胺所致大鼠急性肝损伤的保护作用

目的:观察保肝益胃合剂对硫代乙酰胺所致大鼠急性肝损伤的保护作用.方法:硫代乙酰胺(TAA)200ms/kg,腹腔注射(ip),建立大鼠急性肝损伤的模型;保肝益胃合剂,多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复),甘草酸二胺胶囊(甘立欣)灌胃治疗.测定保肝益胃合剂对肝损伤大鼠的血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性以评价肝脏损伤程度和药物的保护作用.结果:模型对照组AST、ALT值显著高于正常对照组,保肝益胃合荆组ALT、AST值低于模型对照组.结论:保肝益胃合剂对硫代乙酰胺所致大鼠急性肝损伤有一定的保护作用.     

保肝汤对大鼠酒精性肝损伤治疗的实验研究

目的：探讨保肝汤对酒精性肝损伤的治疗作用,并探讨作用机理。方法：56只昆明种小鼠随机分为正常组、模型组、保肝汤低剂量组、保肝汤高剂量组,每组14只。采用白酒灌胃造成酒精性肝损伤模型,造模同时行药物治疗,6周后处死动物后进行肝脏组织病理学检查观察。取血用分光光度仪检测血清肝功能酶AST、ALT的变化,免疫组化方法检测基质金属蛋白酶-13（MMP-13）和基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）。初步探讨其对酒精性肝损伤的作用机理。结果：模型组肝小叶结构紊乱,大量气球样变及脂肪变性。保肝汤低剂量组汇管区及中央静脉周围胶原纤维组织增生较模型组明显减少。同模型组和保肝汤高剂量组相比具有明显差异。保肝汤可以明显降低ALT、AST的含量,与模型组比较具有显著差异（P〈0.05）。保肝汤组肝组织MMP-13蛋白的表达均较模型组有明显的增强（P〈0.05）,保肝汤组肝组织TIMP-1蛋白的表达均较模型组有明显的减弱（P〈0.05）。结论：保肝汤可以通过抑制纤维化对酒精性肝损伤具有治疗作用。     

高良姜水提和醇提样品液解酒效果比较研究

目的：比较研究高良姜水提样品液和醇提样品液的解酒效果及对酒精性肝损伤的保护作用。方法：第1天小鼠均用52℃红星二锅头白酒0．14mL／10g体重灌胃,造成小鼠急性酒精中毒,灌酒30min后,模型组给予蒸馏水,其余各组给予相应的药物,灌胃体积为0．2mL／10g体重,检测指标为小鼠在金属网上的攀附时间,研究药物的解酒作用。第2天至第6天小鼠给酒造模3h后给药,造成小鼠酒精性肝损伤模型,检测指标为血清中GPT（谷丙转氨酶）的活性,研究药物的保肝作用。结果：高良姜水提样品液和醇提样品液都能延长小鼠在金属网上的攀附时间,并降低酒精性肝损伤小鼠血清中GPT的活性。结诊：水提高良善的解酒效果和保肝效果均优干醇提高良善．     

中药肝损伤机制的研究进展

正肝脏是人体最大的代谢器官,也是药物浓集、转化和代谢的主要器官,因此,药物本身及其代谢产物就很容易直接或间接地对肝脏产生毒性作用。药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的药物及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤~([1])。     

菊杞保肝胶囊对大鼠亚急性酒精性肝损伤的保护作用及其机理

目的观察菊杞保肝胶囊对大鼠亚急性酒精性肝损伤的防治作用及作用机理。方法取SPF清洁级SD大鼠60只,随机分为6组,分别为空白组、模型组、对照药(葵花护肝片)组、菊杞保肝胶囊低、中、高剂量(0.23、0.46、0.92 kg/g)组,建立大鼠亚急性酒精性肝损伤模型,菊杞保肝胶囊各组及对照药水溶液灌胃,给药30 d后,检测大鼠血清中胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平;ELISA检测血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、白介素-6(IL-6)的水平;RTPCR检测COX-2 mRNA的表达及肝组织病理观察。结果与模型组比较,菊杞保肝胶囊各剂量组大鼠血清中CHO、TG、LDL-C、ALT、AST、PGE2、TNF-α、IL-6水平降低,COX-2表达下调,HDL-C水平升高(P0.05或P0.01),并可显著升高中、高剂量组大鼠血清中SOD活性,降低MDA水平(P0.05或P0.01)。病理结果显示菊杞保肝胶囊各剂量能改善模型大鼠的肝脏组织病理损伤。结论菊杞保肝胶囊对大鼠亚急性酒精性肝损伤具有保护作用,其作用机理可能与降低血清中PGE2,TNF-α及IL-6量及下调肝组织COX-2的表达及抗氧化应激有关。     

大鼠幽门结扎性“蒙医病症肝损伤模型”的建立

目的：幽门结扎性肝损伤模型的建立。方法：幽门结扎方法做肝损伤模型,通过测定血清中的AST、AIJT及肝脏指数、血清中的NO、NOS、CHE、URE、TP、CHO、TG、LDLC、MAO含量来观察幽门结扎引起的肝损伤的情况。结果：模型组与空白组比较血清中的AST、ALT、NO、TP、CHO、TG、LDLC、MAO含量及肝指数明显增高（P〈0．01或P〈0．05）,血清中NOS含量明显降低（P〈0．05）。病理组织变化结果为模型组与空白组比较,有肝细胞萎缩并坏死、有脂肪变、有水肿。表明幽门结扎性肝损伤模型已经成功。结论：从实验数据来看,幽门结扎性方法做肝损伤模型操作简单,成功率高,模型成都非常的稳定,做预防性保肝作用药物的较好的造模型方法,是个新型的肝损伤方法。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。     

茵陈蒿汤醇提物对机体抗氧化能力影响

为探讨茵陈蒿汤醇提物的保肝作用与机体抗氧化能力的关系,实验观察茵陈蒿汤醇提物在Ｄ─氨基半乳糖＋脂多糖（Ｄ—ＧａｌＮ＋ＬＰＳ）和卡介苗＋脂多糖（ＢＣＧ＋ＬＰＳ）模型中对ＡＬＴ、ＧＳＴ、ＬＰＯ、ＳＯＤ及ＧＳＨ的影响。结果：茵陈蒿汤醇提物ｉｇ．６ｇ／ｋｇ和９ｇ／ｋｇ明显降低Ｄ—ＣａｌＮ＋ＬＰＳ肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶（ＡＬＴ）活性,降低谷胱甘肽─Ｓ─转移酶（ＧＳＴ）水平,减少肝匀浆中脂质过氧化物（ＬＰＯ）含量,对超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性无明显影响;４ｇ／ｋｇ,６ｇ／ｋｓ和９ｇ／ｋｓ显著降低ＢＣＧ＋ＬＰＳ免疫性肝损伤小鼠血清ＡＬＴ水平,６ｇ／ｋｇ和９ｇ／ｋｇ增加肝匀浆还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）含量。表明茵陈蒿汤醇提物经口给药能明显提高小鼠抗自由基损伤的能力,为其保肝作用的机理之一。     

太白木的保肝活性研究

以齐墩果酸为阳性药对照，发现太白木心匆木根皮水煎剂及总皂甙对ＣＣｌ４所致小鼠急性肝损伤有显著保护作用。     

树莓根保肝作用的实验研究

目的:利用动物实验方法研究树莓根对肝脏的保护作用。方法:将小鼠随机分成模型组,空白对照组,联苯双酯组,树莓根水提物高、中、低剂量组,每组各10只。树莓根水提物高、中、低剂量组给药量分别为4.56、2.28、1.14 g/kg,联苯双酯组给药量为0.15 g/kg,给药体积均为20 m L/kg,每天早上7点灌胃给药1次,连续14天,模型组与空白对照组分别给予等体积生理盐水。实验第13天上午11点采用Cc L4制备小鼠急性肝损伤模型,实验第14天上午11点,测定血丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST),测定一氧化氮(NO)的含量、肝丙二醛(MDA)的含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活性。结果:树莓根水提取物各剂量组模型小鼠血清中ALT、AST及肝匀浆中MDA的含量均降低,肝匀浆中SOD的含量均升高,与模型组比较差异有统计学意义(P0.05)。树莓根水提取物高、中剂量组模型小鼠血清中NO的含量,与树莓根水提取物低剂量组、模型组比较差异有统计学意义(P0.05)。结论:树莓根对急性肝损伤小鼠的肝脏具有一定的保护作用。     

芍药苷对大鼠慢性肝损伤及肝纤维化的保护作用

目的观察芍药苷(PF)对四氯化碳(CCl4)所致大鼠慢性肝损伤及纤维化的治疗作用。方法将大鼠随机分为6组,利用高脂低蛋白饲料和CCl4制作大鼠肝损伤模型,并同时给予相应药物灌胃,9周后取材送检。血液生化检测肝功能指标:丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil);放射免疫法测定肝纤维化指标:透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ);制备肝干粉,分光光度计检测羟脯氨酸(Hyp)。结果模型组大鼠血清ALT、AST、HA、CⅣ和肝组织中Hyp明显高于正常组(P<0.05或0.01);与模型组比较,芍药苷3个剂量组可明显降低肝纤维化大鼠血清中ALT、AST;芍药苷408,0 mg/kg剂量组可明显降低肝纤维化大鼠血清中HA含量及根据肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量计算的胶原蛋白量(P<0.05和0.01)。结论芍药苷对慢性肝损伤及纤维化有保护作用。     

龙胆对实验性肝损伤的影响

龙胆水提取物对四氯化碳（ＣＣｌ４）、硫代乙酰胺、迟发型变态反应机制所致的小鼠肝损伤，有降低ＳＧＰＴ和ＳＧＯＴ的作用。口服龙胆后的小鼠血清与腹腔注射ＣＣｌ４后的小鼠血清在体外温孵对后者的高ＳＧＰＴ活性无影响。龙胆对苯巴比妥钠所致正常小鼠的睡眠有协同作用，但对ＣＣｌ４中毒小鼠则显著缩短苯巴比妥钠睡眠时间及延长翻正反射消失的时间。龙胆还显著增加小鼠碳粒廓清速率。以上结果提示，龙胆水提物具有明显的保肝作用，其机制似非直接抑制血清中转氨酶的活性，而可能与肝细胞膜保护作用、抑制在肝脏发生的免疫反应及促进吞噬细胞的吞噬功能或在肝损伤状态下刺激肝药酶的活性而加强对异物的处理等有关。     

罗汉果甜苷保肝作用实验研究

目的:研究罗汉果甜苷(mogroside,Mog)的保肝作用。方法:将72只小鼠随机分成6组:正常对照组、模型组、联苯双酯(BPD)组(0.6 g.kg-1)、Mog高、中、低剂量组(1.5,0.75,0.38 g.kg-1)。除正常组和模型组外,其余小鼠每日ig给药1次,共7 d,末次给药1 h后各给药组及模型组腹腔注射(ip)0.08%CCl41次(10 mL.kg-1)。造模后12 h,采血测定血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)含量,并观察肝组织病理变化;另取72只Wistar大鼠,随机分成6组:正常对照组、模型组、联苯双酯(BPD)组(0.1 g.kg-1)、Mog高、中、低剂量组(0.8,0.4,0.2 g.kg-1)。除正常对照组外,其他大鼠按2 mL.kg-1(首次5 mL.kg-1)皮下注射(sc)25%CCl4每周2次,连续8周,造成慢性肝损伤,观察罗汉果甜苷对大鼠血清ALT,AST活性,透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)、羟脯氨酸(Hyp)含量,肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量的影响,观察罗汉果甜苷对肝组织转化生长因子β1表达的影响及对肝组织病理变化的影响。结果:罗汉果甜苷对CCl4诱导小鼠急性肝损伤,可降低血清中ALT,AST活性,明显减轻肝组织病理变化程度;对CCl4所致大鼠慢性肝损伤,罗汉果甜苷可降低血清中ALT,AST活性;降低HA,PⅢNP,HyP含量;升高肝组织SOD,GSH-Px活性;降低肝组织MDA含量;抑制肝组织转化生长因子β1(TGF-β1)的表达,并明显减轻肝组织病理变化程度。结论:罗汉果甜苷对CCl4所致小鼠急性肝损伤有保护作用;对CCl4所致大鼠慢性肝损伤有防治作用,并有一定的抗肝纤维化作用。     

芹菜根提取物对四氯化碳所致大鼠急性肝损伤的保护作用

目的 观察芹菜根提取物对四氯化碳(CCI4)所致大鼠急性肝损伤的作用.方法 50只Wistar大鼠随机分为5组:阴性对照组、模型对照组、阳性对照组、芹菜根高、低剂量给药组,高、低剂量组分别灌胃3、1.5 g/kg芹菜根提取物,阳性对照组灌胃200mg/kg联苯双酯滴丸,阴性对照组及模型对照组以等体积生理盐水灌胃,共7 d.第7天,模型对照组、阳性对照组和各给药组ip CCl4溶液1 mL/kg,正常组注射等体积生理盐水.测定各组大鼠血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT),肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的量,并观察肝组织病理改变.结果 芹菜根提取物能显著降低CCI4所致大鼠血清AST、ALT量的升高及肝组织中MDA的量,增强肝组织中SOD活性.结论 芹菜根提取物对CCI4所致的大鼠急性肝损伤具有一定的保护作用.     

紫红獐牙菜对实验性慢性肝损伤的保护作用

目的:观察紫红獐牙菜对小鼠慢性肝损伤的保护作用.方法:采用CCl4造成小鼠慢性肝损伤,并测定小鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶(ALT、AST)和总蛋白的含量,同时观察肝组织病理变化.结果:紫红獐牙菜能明显降低血清ALT、AST的含量(P＜0.001)及增加总蛋白含量(P＜0.05,0.01),随着造模时间延长,作用就更明显.能缓解肝组织纤维化,降低肝脏指数,对脾脏指数无明显影响.结论:紫红獐牙菜对CCl4慢性肝损伤具有一定保肝降酶,延缓和减轻肝纤维化的形成.