由肠道讲起——从胃肠激素到联合治疗

胰高血糖素样肽(GLP)-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)等许多胃肠道激素通过影响胰岛素分泌、肝糖代谢和食物摄入调节糖代谢.GLP与GIP的联合、GLP与胰高血糖素的联合提供了治疗糖尿病和肥胖的新途径,而在一个分子中整合3个内源性激素开辟了治疗新理念.     

人胰高血糖素样肽-1受体激动剂的作用机制

<正>1987年Nauck等〔1,2〕人证实了肠促胰素效应的存在,且发现2型糖尿病(T2DM)患者餐后胰高血糖素样肽(GLP)-1水平较正常人明显降低,这提示肠促胰素异常可能是T2DM的发病机制之一。此后,两种重要的肠促胰素,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)与GLP-1被相继发现。但由于GIP在T2DM患者中的分泌接近正常或仅轻微下降,促胰岛素分泌作用相对较     

胰高血糖素样肽-1类药物在1型糖尿病中的应用前景

肠促胰岛素是一组胃肠激素,主要由胰高血糖素样肽-1（GLP—1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）组成。与静脉注射葡萄糖相比,口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌,因而作为肠降糖作用的效应物,GLP-1及GIP的作用得以显现。     

肠促胰素在2型糖尿病治疗中的作用

肠促胰素是经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、具有促进胰岛素分泌作用的一类激素;人体中,胰升糖素样肽1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)发挥肠促胰素效应.根据近期发表的研究,本文回顾了肠促胰素的生理作用,同时阐述了 GIP和GLP-1在2型糖尿病治疗中的特点.     

胰高血糖素样多肽-1类似物利拉鲁肽全球Ⅲ期临床研究结果回顾

人们很早就认识到口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉葡萄糖所引起的胰岛素释放,这种现象被称为"肠促胰素"效应[1].胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)均属于肠促胰素,但GIP对胰岛α细胞无作用且2型糖尿病患者的胰岛β细胞对GIP反应显著下降,因而限制了GIP的临床应用.     

幽门螺杆菌对2型糖尿病肠促胰岛素水平的影响

2型糖尿病(12DM)人群的幽门螺杆菌(Helicobactor pylori,Hp)感染率较高.研究发现,Hp可影响感染者的血糖水平,还可影响胃肠激素分泌.肠促胰岛素[主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和依赖葡萄糖的促胰岛素分泌多肽(GIP)]在血糖调节过程中具有蘑要意义,Hp是否对肠促胰岛素有影响目前鲜有报道.本研究通过观察合并Hp感染的,T2DM患者及健康体检者Hp根除前后GLP-1与GIP水平变化,了解Hp对肠促胰岛素水平的影响.     

肠促胰岛素在能量代谢中的作用及其机制的研究进展

肠促胰岛素是胃肠道分泌的一种肠肽类激素,包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰升血糖素样肽-1(GLP-1),具有减缓胃排空、抑制食欲、促进胰岛素合成、抑制胰升血糖素分泌等作用;作用于线粒体途径,减少活性氧簇(ROS)产生,抑制胰岛β细胞凋亡,促进其增殖和再生。同时,肠促胰岛素有改善脂肪代谢,抑制炎症反应等作用,在血糖稳态及能量平衡中起重要作用。     

利格列汀在老年2型糖尿病患者中的临床应用

多数老年2型糖尿病患者合并及并发多种基础疾病,多存在有心、肝、肾、脑、胰腺等器官功能的不同程度减退。美国前瞻性糖尿病研究显示,理想的血糖控制并不能阻止胰岛β细胞功能的进行性衰竭~([1])。病因可归于胰岛细胞功能缺损~([2]),通过肠促胰岛素(incretin)激素作用而改善胰岛功能是治疗2型糖尿病的新途径。葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖-1(GLP-1)素样肽是人类重要的肠促胰岛素激素,因用餐刺激而分泌的胰岛素有50%~60%通过GIP和GLP-1实现~([3])。GIP和GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌,而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌~([4])。2型糖尿病患者的incretin作用减弱,对GIP反应减弱,而保留对GLP-1反应,糖尿病患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1由肠道L细胞分泌,具有促进胰岛素分泌,促进胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡等多种作用。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4,减少GLP-1的降解,增加GLP-1的血浆浓度,改善餐后血糖控制。此外DPP-4抑制剂还抑制GIP,垂体腺苷酸环化酶激活多肽,胃泌素释放肽等参与糖调节的其他肽类的降解。因此,除GLP-1外,DPP-4抑制剂可能具有有益于糖尿病治疗的作用,并且可能最大限度保护胰岛功能,不增加体重,避免低血糖等。我科自2014年6月用利格列汀(商品名:欧唐宁)治疗血糖控制欠佳的老年T_2DM获得了一些临床体会,汇报如下:     

4 胰岛素对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽反应的第二时相缺陷可能也涉及到2型糖尿病的发病(ADA 2001年会,43-OR)

丹麦的研究者研究了2型糖尿病患者对胰升糖素样肽(GLP)-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)刺激后胰岛素与C肽第一、二时相的分泌反应.8例2型糖尿病患者及6例对照者为研究对象,分别于4 d进行4种不同的实验.在高血糖钳夹试验中,分别给予1 pmol GLP-1、4 pmol GIP、16 pmol GIP或不给予激素.2型糖尿病患者第一时相(0～20 min)的胰岛素与C肽曲线下面积在输入GLP-1及低剂量GIP后正常且几乎没有差别,仅输入葡萄糖后有所降低.而第二时相(20～120 min)胰岛素与C肽的反应在输入低剂量GIP之后均较输入GLP-1有明显降低,仅输入葡萄糖时却明显升高.二者对高剂量、低剂量GIP的反应相似.高血糖钳夹试验中血浆葡萄糖浓度在进行试验的4 d内无差别.健康对照组在输入GIP后胰岛素、C肽第一、二时相的分泌反应均正常.因此认为2型糖尿病患者保留对GLP-1反应的第一、二时相,而对GIP 反应的第二时相有缺陷,这可能造成2型糖尿病的发病.     

在健康人中由类固醇治疗、限制体力活动及高热量饮食诱发的糖耐量减退与胰岛素抵抗可降低肠促胰素的作用

肠促胰素(incretin),包括胰升糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),是在进食后释放的肠道激素.这两种激素都有强烈的葡萄糖依赖性促胰岛素作用,从进餐开始即能增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌.口服葡萄糖后的这种胰岛素分泌增加称为肠促胰素作用.2型糖尿病患者的肠促胰素作用显著减退.导致这一病理生理特征的原因仍然不明.我们曾报道肠促胰素作用减退也见于继发于慢性胰腺炎的糖尿病患者,提示其为糖代谢失调的结果.此外,我们近年的研究显示肠促胰素缺乏是一个可逆的过程.妊娠糖尿病患者在妊娠后期肠促胰素作用减弱,餐后GLP-1水平下降,但在分娩及糖耐量恢复正常后,两者均恢复正常.Hφjberg等人也发现,2型糖尿病患者经胰岛素强化治疗使血糖接近正常4周后,β细胞对GLP-1和GIP的反应明显改善.但目前有关糖尿病患者中肠促胰素作用下降的因果关系的研究均未涉及其根本问题:即在完全健康的个体中诱发糖代谢失衡是否会引起肠促胰素缺乏.为此,我们在没有2型糖尿病风险的完全健康的男性青年中,通过服用强的松龙、限制体力活动及高热量饮食诱发胰岛素抵抗与糖耐量减退,并在此前此后测定肠促胰素作用.     

二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的研究进展

肠促胰素是一类由肠道分泌的葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌因子，主要由胰高糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生、发展中发挥重要作用。二肽基肽酶4（DPP-4）是灭活GLP-1的关键酶，其抑制剂是一种新型的口服降糖药，可以提高血液中内源性GLP-1和GIP水平，有效降低血糖并有良好的耐受性。本文就DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的进展作一综述。     

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽与肥胖

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种胃肠道激素。GIP被认为是肠促胰岛素轴中主要肠促胰岛素激素，除了调控胰岛素分泌外，GIP具有促进脂肪细胞成熟分化、对营养物质的吸收及脂蛋白酯酶（LPL）的活性等作用。已经证实GIP在肥胖的发生发展中起着重要的作用。近来研究发现抑制GIP信号转导通路能够治疗肥胖，为肥胖的预防和治疗提供了新的靶点。     

肠促胰岛素在2型糖尿病治疗中的生理学和药理学特点

葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰升血糖素样肽1（GLP-1），二者均为肠促胰岛素，它们通过影响血浆Ins水平来控制服糖后的血糖水平，即肠促胰岛素效应。肠促胰岛素在T2DM中有关键作用而且有改变疾病进展的潜力。肠促胰岛素通过多数相应的肠促胰岛素受体介导。作用于胰腺促进胰岛素分泌，同时在细胞水平起作用增加胰岛素基因转录和胰岛素生物合成。     

胰升糖素样肽-1与糖尿病治疗研究进展

胰升糖素样肽 1(GLP 1)是一种肠促胰岛素 ,它具有促进胰岛素分泌 ,抑制胰升糖素释放 ,抑制胃排空 ,增加 β细胞数量等作用。它还具有对葡萄糖依赖的降血糖作用 ,不会产生低血糖。还能使 2型糖尿病 (DM)病人的基础和葡萄糖刺激后 β细胞功能恢复到非DM水平 ,改善血脂水平。可能减少 1型DM病人外源胰岛素用量。对GLP 1及其类似物或其降解酶抑制剂药代动力学和药效学的进一步研究及远期疗效的进一步观察有助于GLP 1早日用于临床。     

地黄多糖对肥胖糖尿病大鼠模型的治疗作用及对血清中GLP-1、GIP水平的影响

目的 探究地黄多糖对肥胖糖尿病大鼠的治疗作用,及其对大鼠血清中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平的影响.方法 采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)联合高脂高糖喂养诱导肥胖糖尿病大鼠模型之后,给予不同剂量的地黄多糖,通过检查空腹血糖(FBG)、胰岛素水平、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指标,观察其对大鼠模型的治疗作用,同时采用酶联免疫法测定地黄多糖对各组动物血清中的GLP-1、GIP水平的影响.结果 地黄多糖可以有效改善肥胖糖尿病大鼠的相关生化指标,同时血清中GLP-1、GIP的水平也有所升高.结论 地黄多糖可以通过促进GLP-1、GIP的分泌对肥胖糖尿病大鼠起到治疗作用.     

替利帕肽在2型糖尿病治疗中的降糖机制、临床作用及不良反应研究进展

替利帕肽是由双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体合成的激动剂,其可通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能而发挥降糖作用,是治疗2型糖尿病的新型药物.除降糖作用外,替利帕肽还能显著减轻患者体质量,同时参与保护心血管功能.其不良反应包括胃肠道反应、食欲下降、...     

GLP-1的生理作用与临床

人类的消化系统中存在着一种胃肠胰岛轴。进食时,小肠上段受到营养物质的刺激,其下段的细胞会分泌若干种能促进胰岛素分泌的激素,即肠促胰岛素。第一种被分离的肠促胰岛素是肠抑胃肽（GIP）,它显示出了较好的肠促胰岛素作用。1983年Bell等鉴定出了第二种,即胰升血糖素样肽1（GLP-1）。     

DPP-4抑制剂的作用机制及在2型糖尿病治疗中的应用

α及母细胞功能障碍在2型糖尿病的发生中发挥重要作用.二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素的新型的口服降糖药物,通过增加内源性活性胰升糖素样肽-1( GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)水平改善α及β细胞功能障碍,表现为α及β细胞对葡萄糖的敏感性增加,葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌并抑制胰升糖素分泌.同时还具有增加胰岛素敏感性及调节血脂代谢等胰腺外作用.并具有较少发生低血糖,对体重的影响中性,不影响胃排空等特点.临床研究证实其无论单药还是与其他药物联合使用均具有较高的有效性及良好的安全性和耐受性.     

DPP-4抑制剂在2型糖尿病中的研究进展

2型糖尿病是一种慢性进展性疾病,诊断初期患者的胰岛β细胞功能即损失50％以上.肠促胰岛激素效应的发现和应用是近年来糖尿病治疗方面较新的研究领域之一,它是人类进食后由肠道内分泌L细胞分泌的一类激素,主要包括胰升糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),可以帮助机体产生部分餐后胰岛素效应.GLP-1是目前已知的最强的刺激胰岛素释放的物质之一,但是由于GLP-1的血浆半寿期很短(＜2分钟),体内一种蛋白酶-二肽基肽酶4(DPP-4)可裂解GLP-1氨基端的脯氨酸和丙氨酸,从而使GLP-1迅速降解,生物活性丧失.随着对糖尿病病理生理机制和肠促胰岛激素生理作用的深入研究,DPP-4抑制剂作为一种基于肠促胰岛激素机制的药物,给2型糖尿病的治疗提供了新的方法.我们就DPP-4抑制剂在2型糖尿病中的应用和研究进展作一综述.     

胰升糖素样肽—1与糖尿病治疗研究进展

胰升糖素样肽－1（GLP-1)是一种肠促胰岛素,它具有促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放,抑制胃排空,增加β细胞数量等作用。它还具有对葡萄糖依赖的降血糖作用,不会产生低血糖。还能使2型糖尿病（DM）病人的基础和葡萄糖刺激后β细胞功能恢复到非DM水平,改善血脂水平。可能减少1型DM病人外源胰岛素用量。对GLP－1及其类似物或其降解酶抑制剂药代动力学和药效学的进一步研究及远期疗效的进一步观察有助于GLP－1早日用于临床。