LXR激动剂对和ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的作用

目的:观察肝孤核受体(LXR)激动剂(T-0901317)对ApoE基因敲除小鼠[ApoE(-/-)]主动脉结构和血管活性的影响,探讨LXR激动剂对抑制动脉粥样硬化(AS)病变形成的作用及潜在机制.方法:12周龄ApoE基因敲除小鼠随机分为AS模型对照组(AS组)与LXR激动剂干预组(AS+LXR组),将有相同遗传背景...     

LXR激动剂对ApoE基因敲除小鼠动脉壁iNOS和eNOS表达的影响

目的:研究LXR激动剂除调控脂质代谢以外的其它抗动脉粥样硬化机制。方法:以高脂饲养ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠为动脉粥样硬化模型,分为对照组、国产LXR激动剂MHEC干预组和国外LXR激动剂T-0901317干预组(10mg/kg.d),每组6只小鼠,灌胃6周,用免疫组化SP法检测主动脉壁中诱导型-氧化合成酶(iNOS)、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)蛋白的表达。结果:两种LXR激动剂均明显抑制了动脉粥样硬化病变中iNOS的表达(P<0.01),同时促进了血管eNOS的表达(P<0.01)。结论:LXR激动剂可能通过抑制炎症反应和保护、改善内皮功能等调脂以外的途径发挥其抑制动脉粥样硬化作用。     

肝X受体激动剂对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响

目的观察肝X受体激动剂T0901317对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响,以探讨肝X受体激动剂在防治动脉粥样硬化中的作用。方法将52只载脂蛋白E基因敲除小鼠随机分为四组:基础组(n=10)8周末处死;对照组(n=14)给予赋型剂灌胃14周;预防组(n=14)给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]14周;治疗组(n=14)给予赋型剂灌胃8周,自第9周开始给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]。后三组都于14周末安乐处死,苏丹Ⅳ染色检测主动脉内膜动脉粥样硬化病变面积,油红O染色动脉粥样硬化斑块和肝脏,光镜下观察斑块和肝脏内脂滴。氧化酶法测定载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ和载脂蛋白B水平。基因芯片检测相关基因表达情况。实时定量PCR检测载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因表达。结果T0901317能减轻主动脉内膜动脉粥样硬化病变;光镜下可见斑块和肝脏内有染成红色的脂滴,且T0901317能增加斑块和肝脏内脂质的蓄积,并能增加预防组和治疗组载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;引起肝X受体靶基因如肝X受体α、ATP结合盒转运体A1等基因表达上调,同时引起某些炎症基因如白细胞介素1α和白细胞介素6等基因表达下调;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织脂质代谢相关基因的表达,如肝X受体α、肝X受体β、ATP结合盒转运体A1、ATP结合盒转运体G1、ATP结合盒转运体G5、ATP结合盒转运体G8等基因表达。结论肝X受体α激动剂T0901317能减轻载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉内膜动脉粥样硬化病变;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;肝X受体α激动剂T0901317能增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因的表达。     

肝脏X受体α对肝细胞HepG2胆固醇代谢基因表达的调控

目的:研究肝细胞X受体α(liver X receptorα,LXRα)基因对HepG2肝细胞胆固醇代谢相关基因表达的调控作用。方法:将特异性LXRα小片段干扰RNA(siRNA)经脂质体Lipofectamine 2000介导转染人HepG2肝细胞,同时行HepG2肝细胞LXRα的激动(T0901317)实验,采用实时定量PCR方法分别测定干扰和激动前后的LXRα以及胆固醇代谢相关基因ATP结合盒(ABC)G5、ABCG8、ABCA1 mRNA的表达。结果:LXRαsiRNA干扰24h后,HepG2实验组LXRα mRNA相对表达量显著低于阴性对照组(P0.05)。HepG2加入激动剂(T0901317)48h后,实验组ABCG8和ABCA1基因表达均显著升高(P0.05)。结论:RNA干扰使HepG2肝细胞LXRα表达受抑制,继而有使靶基因ABCG5、ABCG8、ABCA1表达降低趋势;人工合成配体T0901317与LXRα结合,使其活性增加,上调了ABCG8、ABCA1和ABCG5 mRNA的表达。提示LXRα可调控HepG2肝细胞的胆固醇代谢基因。     

肝X受体激动剂对高脂载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉壁一氧化氮合酶、增殖细胞核抗原和纤溶酶原激活物抑制剂1表达的影响

目的研究肝X受体激动剂3β-羟基-5α,6α-环氧胆烷酸甲酯和T-0901317对高脂载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉壁一氧化氮合酶、增殖细胞核抗原、纤溶酶原激活物抑制剂1表达的影响。方法以高脂饲养载脂蛋白E基因缺陷小鼠为动脉粥样硬化模型,分为无药对照组、3β-羟基-5α,6α-环氧胆烷酸甲酯干预组[10 mg/(kg.d)]和T-0901317干预组[10 mg/(kg.d)],每组6只小鼠,灌胃6周。用免疫组织化学SP法检测主动脉壁中诱导型一氧化氮合酶、内皮型一氧化氮合酶、增殖细胞核抗原、纤溶酶原激活物抑制剂1蛋白的表达。结果药物干预的两组主动脉壁中诱导型一氧化氮合酶的表达均显著低于对照组(P<0.01),而血管内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的表达均显著高于对照组(P<0.01)。各组增殖细胞核抗原和纤溶酶原激活物抑制剂1的表达无显著性差异(P>0.05)。结论肝X受体激动剂3β-羟基-5α,6α-环氧胆烷酸甲酯和T-0901317均可促进血管内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的表达,抑制动脉壁中诱导型一氧化氮合酶的表达。提示肝X受体激动剂还可通过调脂以外的其它途径,如抑制炎症反应和保护内皮功能等方面,发挥其抗动脉粥样硬化作用。     

肝脏X受体调控小鼠心肌细胞肥大性生长

目的 研究肝脏X受体(LXR)在肥厚心肌中表达的变化及其对心肌细胞肥大性生长的影响.方法 8周龄的野生型小鼠随机分为2组,即手术组和假手术组.两组小鼠分别接受主动脉缩窄术或假手术,术后2周进行各项指标检测,如心脏重/体重、心肌组织病理检测、分子生物学检测等;同时进行乳鼠心肌细胞体外培养,用血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导心肌细胞肥大性生长,并与LXR激动剂T0901317共孵育,通过检测心肌细胞蛋白质合成率、分析细胞形态及肥大基因表达等,探讨LXR对体外心肌细胞肥大性生长的调控作用.结果 病理及分子生物学检测证实主动脉缩窄术成功的构建了心肌肥厚的小鼠模型.手术组小鼠心肌组织中LXRα的蛋白及mRNA表达均显著高于假手术组(P均<0.05),而LXRB的表达差异无统计学意义.体外研究表明,LXR激动剂T0901317呈剂量依赖性地抑制由AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,表现在T0901317治疗组的心肌细胞面积、肥大基因的表达量、蛋白质合成率等均低于空白对照组(P均<0.05).结论 LXR是心肌肥厚的重要调控因子,LXR的激活能负性调控心肌细胞肥大性生长.     

激动β_3肾上腺素能受体上调载脂蛋白A-Ⅰ促进泡沫细胞胆固醇流出的研究

目的 通过激动或抑制HepG2细胞的β3肾上腺素能受体(β3-AR),探讨β3-AR调节胆固醇逆转运过程的可能机制。方法 将培养的HepG2细胞随机分为对照组、β3-AR激动剂组(激动剂组)和β3-AR拮抗剂组(拮抗剂组),ELISA法检测上清液载脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ及β3-AR水平;测定细胞内胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯水平,3 H标记的胆固醇测定胆固醇流出率,实时定量PCR和蛋白印迹法分别检测细胞中三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A1(ABCA1)和肝X受体α亚型(LXRα)的表达。结果 与对照组比较,激动剂组apoA-Ⅰ、游离胆固醇、胆固醇流出率显著增加,胆固醇、胆固醇酯显著降低,ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著增加;拮抗剂组胆固醇、胆固醇酯显著升高,apoA-Ⅰ、胆固醇流出率显著减少,ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低。与激动剂组比较,拮抗剂组ABCA1和LXRαmRNA及ABCA1和LXRα蛋白显著降低(0.49±0.10 vs1.24±0.02,0.85±0.05 vs 1.32±0.05,0.38±0.01 vs 1.45±0.20,0.08±0.01 vs 0.76±0.02,P0.01)。结论激动HepG2细胞的β3-AR,可上调apoA-Ⅰ表达,促进巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇逆转运相关蛋白的表达。     

血管生成素1通过LXRα途径调节THP-1源性泡沫细胞ABCA1、ABCG1表达及胆固醇流出

目的观察血管生成素1(Ang-1)通过LXRα调节THP-1源性泡沫细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)、ABCG1表达和胆固醇流出。方法 160 nmol/L佛波酯诱导人THP-1单核细胞分化为巨噬细胞,50 mg/L氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)共孵育,使其荷脂形成泡沫细胞,常规体外培养细胞;实验分为对照组和Ang-1处理组;液体闪烁计数仪检测细胞胆固醇流出水平,高效液相色谱检测细胞内脂质成分,实时荧光定量PCR和Western blot检测ABCA1、ABCG1表达;LXRα激动剂T0901317或抑制剂GGPP分别处理THP-1源性泡沫细胞。结果Ang-1显著抑制THP-1源性泡沫细胞胆固醇流出,下调ABCA1、ABCG1表达;LXRα激活剂拮抗Ang-1对ABCA1、ABCG1表达及胆固醇流出的抑制作用。结论 Ang-1可能通过抑制LXRα表达,降低ABCA1和ABCG1表达水平,减少THP-1源性泡沫细胞内胆固醇流出。     

高棕榈酸饮食对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的影响

1目的：观察高棕榈酸饮食对载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠的血脂、血浆游离脂肪酸水平、动脉粥样硬化斑块面积、斑块中胶原含量和基质金属蛋白酶2表达的影响。方法：将20只6～8周龄雄性ApoE基因敲除小鼠随机分为对照组和高棕榈酸饮食组,每组10只。分别给予普通小鼠饲料和含5％棕榈酸的饮食,连续喂养12周。用比色法检测血脂和血浆游离脂肪酸水平;主动脉根部连续石蜡切片,Masson染色检测斑块内胶原含量,免疫组化法检测主动脉基质金属蛋白酶2的表达。结果：两组血脂水平无明显差异。与对照组相比,高棕榈酸饮食组血浆游离脂肪酸水平显著升高,主动脉斑块内胶原含量显著降低,主动脉基质金属蛋白酶2表达明显增加（P均〈0．05）。结论：高棕榈酸饮食能够升高血浆游离脂肪酸水平,降低斑块内胶原含量,从而降低动脉粥样硬化斑块稳定性,其机制可能与其上调基质金属蛋白酶2的表达有关。     

冠心康对动脉粥样硬化大鼠主动脉LXRα、ABCA1基因表达的影响

目的 探讨冠心康对动脉粥样硬化大鼠三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)信号通路作用的可能机制.方法 将SD大鼠给予高脂饲料加腹腔注射维生素D3针剂方法复制动脉粥样硬化模型,随机分为模型组、冠心康组及辛伐他汀组,并设立正常对照组,造模成功后各组分别给予受试药与生理盐水灌胃30天.全自动生化仪检测血清血脂水平、HE染色检测主动脉病理变化、实时荧光定量PCR检测主动脉肝X受体α(LXRα)、ABCA1基因表达.结果 与模型组相比,冠心康可显著降低血清低密度脂蛋白水平(P<0.05),对胆固醇水平有降低趋势,但差异无统计学意义;病理形态显示冠心康可明显改善大鼠胸主动脉粥样斑块形成;与模型组相比,冠心康可显著上调主动脉LXRα及ABCA1基因表达(P<0.05).与辛伐他汀组比较,冠心康组对血脂调节、以及LXRα及ABCA1基因表达的影响类似,但差异无统计学意义.结论 降低血清低密度脂蛋白水平、上调主动脉LXRα及ABCA1基因表达可能是冠心康抑制早期动脉粥样硬化形成的机制之一.     

孤儿核受体Nur77参与AopE-/-小鼠颈动脉易损斑块的形成

目的:研究孤儿核受体Nur77在AopE-/-小鼠动脉粥样硬化易损斑块形成中的作用。方法:AopE-/-小鼠左肾动脉和左颈总动脉联合部分结扎建立颈动脉易损斑块模型,采用HE染色观察斑块病理学改变,免疫荧光染色结合激光扫描共聚焦显微镜技术观察斑块中Nur77蛋白的表达。同时,体外培养小鼠巨噬细胞系RAW264.7,在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)及其主要成分7-酮胆固醇(7-ketocholesterol,7-KC)或者游离胆固醇(FC),以及炎症介质(LPS、IL-1β)等条件刺激下,应用蛋白免疫印迹技术(Western blot)检测Nur77蛋白表达变化。结果:AopE-/-小鼠颈动脉易损斑块局部有Nur77蛋白高表达,而oxLDL及其组成成分(7-KC和FC)以及某些炎症介质(如LPS、IL-1β等)均能在RAW264.7细胞中诱导Nur77蛋白表达上调。结论:孤儿核受体Nur77可能在动脉粥样硬化易损斑块发展进程中发挥着重要作用。     

Niemann-Pick C1-Like 1表达缺陷缓解肝X受体激动剂诱导的小鼠肝脏脂肪性变

目的探讨Niemann-Pick C1-Like 1在肝X受体激动剂诱导的肝脏脂肪性变中的作用。方法给C57BL/6小鼠和Niemann-Pick C1-Like 1基因敲除小鼠喂食0.015%胆固醇饮食21天,胃饲溶剂或肝X受体激动剂T0901317一周后,收集小鼠肝脏,称重;抽提肝脏脂质并用酶法检测脂质含量;用实时定量聚合酶链反应法检测肝脏表达与脂肪合成相关基因固醇调节元件结合蛋白1c、脂肪酸合成酶和硬脂酰CoA去饱和酶1的mRNA水平。结果在胃饲T0901317一周后,C57BL/6小鼠肝脏由1.1±0.1g增大到2.8±0.3g,肝脏甘油三酯含量由34.2±18.1mg/g增至232.2±67.9mg/g,固醇调节元件结合蛋白1c、脂肪酸合成酶和硬脂酰CoA去饱和酶1mRNA水平在肝脏的表达也显著增高;而Niemann-Pick C1-Like 1基因敲除小鼠肝脏由0.9±0.1g增大到1.5±0.1g,肝脏甘油三酯含量由43.7±26.5mg/g增至104.9±62.1mg/g,脂肪酸合成酶和硬脂酰CoA去饱和酶1mRNA水平在肝脏的表达也显著增高。但在T0901317诱导下,Niemann-Pick C1-Like 1基因敲除小鼠肝脏脂肪酸合成酶mRNA水平仍比C57BL/6小鼠低63%。结论Niemann-Pick C1-Like 1表达缺陷降低肝X受体激动剂诱导的肝脏固醇调节元件结合蛋白1c和脂肪酸合成酶的表达,缓解小鼠肝脏脂肪性变。     

肝脏表达的Niemann-Pick C1-Like 1调节小鼠的胆汁胆固醇浓度

目的:探讨人(NPC1L1)在小鼠肝脏的过表达对胆汁胆固醇重吸收的影响。方法:通过杂交NPC1L1基因敲除小鼠(L1-KO)与肝脏过表达人的NPC1L1的转基因小鼠(L1-Tg),获得无小鼠自身NPC1L1基因表达、在肝脏过表达或不表达人NPC1L1基因的小鼠(L1-Tgliv+和L1-Tgliv-)。给予L1-Tgliv+小鼠(实验组)及L1-Tgliv-小鼠(对照组)含0.2%胆固醇的饮食并测定2组小鼠胆汁的脂质分泌、血浆的脂质水平和粪便核心固醇的分泌。结果:与L1-Tgliv-小鼠相比,L1-Tgliv+小鼠的胆汁胆固醇水平降低了90%,同时粪便核心固醇的分泌也降低了10%,而血浆总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯水平分别升高了38.6%、47.6%和36.6%。结论:小鼠肝脏NPC1L1的过表达可提高肝脏对胆汁中胆固醇的重吸收。     

Direct demonstration of P-selectin- and VCAM-1-dependent mononuclear cell rolling in early atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice.

Apolipoprotein E-deficient (ApoE-/-) mice develop atherosclerotic lesions throughout the arterial tree, including the carotid bifurcation. Although the expression of adhesion molecules such as ICAM-1, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and P-selectin on endothelium that overlie atherosclerotic plaques has been implicated in monocyte recruitment to developing lesions, monocyte adhesion in atherosclerotic vessels has not been observed directly. To investigate which adhesion molecules may be important in monocyte adhesion to atherosclerotic lesions, an isolated mouse carotid artery preparation was developed and perfused with mononuclear cells. We show rolling and attachment of the human monocytic cell line U937 and the mouse monocyte-macrophage cell line P388D1 in carotid arteries from 10- to 12-week-old ApoE-/- and C57BL/6 wild-type mice fed a Western-type diet (21% fat wt/wt) for 4 to 5 weeks. No rolling was observed in carotid arteries from C57BL/6 or BALB/c wild-type mice fed a chow diet and little was observed in BALB/c mice fed a Western-type diet. This model represents early lesion development as shown by minimal macrophage infiltration in the intima of carotid arteries from ApoE-/- mice fed a Western-type diet. Rolling was observed at shear stresses that were characteristic of the low-shear recirculation zone near the carotid bifurcation. Mononuclear cell attachment and rolling were significantly inhibited by monoclonal antibody blockade of P-selectin or its leukocyte ligand P-selectin glycoprotein ligand-1. Rolling velocities increased after monoclonal antibody blockade of mononuclear cell alpha4-integrin or VCAM-1, which indicates that alpha4-integrin interacting with VCAM-1 stabilizes rolling interactions and prolongs monocyte transit times.     

睡眠剥夺对冠状动脉粥样硬化大鼠血清白介素-1β水平的影响(英文)

目的:探讨睡眠剥夺(SDP)对冠状动脉粥样硬化(CAS)大鼠血清白介素-1β(IL-1β)水平的影响。方法:选取健康SD大鼠96只,按数字表法随机分为4组:正常对照组、CAS组、SDP组以及SDP合并CAS组,每组各24只;CAS组和SDP合并CAS组喂高胆固醇饲料,建立CAS动物模型;通过小平台水环境法,对SDP组和SDP合并CAS组大鼠进行睡眠剥夺。采用放射免疫方法检测血清IL-1β浓度;并分别测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量;于4组间对上述指标进行比较。结果:与正常对照组血清IL-1β浓度比较,SDP组、CAS组和SDP合并CAS组IL-1β水平均显著升高[(13.33±3.20)ng/L vs.(14.40±4.41)ng/L vs.(22.21±5.94)ng/L vs.(30.17±7.45)ng/L](P0.05~0.01);与正常对照组和SDP组比较,CAS组及SDP合并CAS组的TC、TG、LDL-C水平均显著升高,HDL水平均显著降低(P0.05~0.01);SDP合并CAS组的上述血脂指标均显著高于或低于CAS组(P均0.05).结论:睡眠剥夺可以显著升高冠状动脉粥样硬化和睡眠剥夺大鼠的血清白介素-1β,TC、TG、LDL-C水平,和降低其HDL水平。     

依折麦布辛伐他汀片对兔腹主动脉粥样硬化斑块逆转作用的实验研究

目的：观察腹主动脉粥样斑块内炎性巨噬细胞和平滑肌细胞的表达情况,以探索依折麦布联合他汀类药物在逆转动脉斑块中的作用及机制。方法选取24只健康雄性新西兰大耳白兔,随机分为对照组（n＝8）和高胆固醇血症组（n＝16）。对照组给予普通饲料,喂养12周。高胆固醇血症组喂饲致动脉粥样硬化饲料（由普通颗粒饲料＋15g/L胆固醇＋100g/L猪油＋150g/L蛋黄粉组成）2周后行腹主动脉内膜球囊拉伤术,术后再随机分为模型亚组和依折麦布辛伐他汀（ES）亚组（给予5/10mg/（kg·d）每组8只,两亚组均继续喂饲致动脉粥样硬化饲料10周。喂养第12周时活杀动物,取腹主动脉进行石蜡切片。检测不同时间点脂质和脂蛋白,应用光学显微镜观察动脉粥样硬化进程,采用免疫组化方法分析巨噬细胞和平滑肌细胞在斑块处的表达。结果 ES亚组的血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度明显低于模型亚组（P＜0.01）。病理检测显示两亚组及ES亚组斑块直径、斑块厚度和动脉内/中膜厚度经单因素方差分析,差异有统计学意义（P＜0.05）。免疫组化检测结果示ES亚组血管壁中巨噬细胞的表达量较模型亚组显著减少（P＜0.05）,而平滑肌细胞的表达量较模型亚组显著增多（P＜0.01）。结论 ES可能通过减少细胞外脂质的沉积,减少内膜和中膜巨噬细胞的数量和胆固醇的含量,增加胶原和平滑肌细胞面积,从而起到逆转斑块的作用。     

肝脏表达Niemann-Pick C1-Like 1调节肝X受体诱导的小鼠胆固醇分泌

目的:探讨小鼠肝脏过表达人NPC1L1对LXR诱导的小鼠胆固醇分泌的影响。方法:给予野生型小鼠(WT)和肝脏过表达人NPC1L1的转基因小鼠(L1Tg)胃饲LXR激动剂(T0901317)7 d后,抽提小鼠粪便总脂质并检测核心甾醇的含量,检测小鼠的血浆脂质水平,分析肝脏ABCG5和ABCG8的mRNA表达水平。结果:L1Tg小鼠与WT小鼠相比,除血浆游离胆固醇含量显著升高外,粪便核心甾醇含量及肝脏ABCG5和G8的mRNA水平差异无统计学意义;在胃饲T0901317 1 w后,WT小鼠的粪便核心甾醇含量由[(3.22±0.44)升高到(28.68±1.05)μmol.d-1.100 g-1],血浆总胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯和磷脂的含量均显著升高,同时肝脏的ABCG5和G8的mRNA水平也分别上调了5倍和2倍;然而,L1Tg小鼠经T0901317处理后,与T0901317处理的WT小鼠相比,粪便核心甾醇的分泌减少了56%,血浆游离胆固醇含量升高了40%,肝脏的ABCG5和G8的mRNA水平分别降低了52.4%和40.6%。结论:肝脏特异表达人NPC1L1降低了LXR诱导的小鼠粪便核心甾醇的分泌,并升高了血浆游离胆固醇水平,可能与下调LXR诱导的肝脏ABCG5和G8 mRNA表述水平有一定关系。     

Differential anti-atherosclerotic effects in the innominate artery and aortic sinus by the liver X receptor agonist T0901317

Activation of liver X receptors (LXRs) has been reported to reduce atherosclerosis in mouse models. However, this can be associated with enhanced liver de novo lipogenesis and elevation of plasma triglyceride-rich VLDL, which may limit its clinical use. In this study, we administered orally the LXR agonist T0901317 to male LDLR-/- mice fed a Western diet. This induced a persistent enhanced hypertriglyceridemia by largely increasing plasma triglyceride-rich VLDL. T0901317 treatment decreased atherosclerosis with a much more pronounced response and dose dependence in the innominate artery than in the aortic sinus. Lesions in the innominate artery were less complex containing mostly macrophage foam cells in T0901317-treated mice. However, in the aortic root, a significant reduction of atherosclerosis was seen only in the right coronary-related aortic sinus (RC) of T0901317-treated mice. Increasing the dose of T0901317 did not extend atheroprotection to the other sinuses of the aortic root. Lesions in the RC were less complex both in T0901317 and vehicle-treated mice with macrophage foam cells predominating. On the other hand, in T0901317-treated mice, the left coronary-related sinus (LC) lesions while not reduced in size, were more complex with a large fibrous cap and necrotic core, more collagen-positive areas, and variable macrophage foam cell content compared to vehicle-treated mice. These data suggest that activation of LXR by T0901317 had differential anti-atherosclerotic effects in two arterial regions in mice with hypertriglyceridemia.     

Differential effects of activation of liver X receptor on plasma lipid homeostasis in wild-type and lipoprotein clearance-deficient mice

The effects of liver X receptor (LXR) agonists on plasma lipid homeostasis, especially triglyceride metabolism are controversial. Here we examined the effect of long-term activation of LXR on plasma lipid homeostasis in wild-type C57BL/6 and LDL receptor deficient (LDLR?/?) mice given the LXR agonist T0901317 for 4 weeks. LXR agonist treatment of wild-type mice decreased plasma total triglycerides by 35% due to a significant reduction of plasma VLDL triglycerides. In contrast, in LDLR?/? mice T0901317 treatment increased plasma total cholesterol and triglycerides. An increase in the level of smaller VLDL particles was also observed in T0901317-treated LDLR?/? mice. The changes in circulating lipoprotein profiles in response to T0901317 treatment in these two animal models reflect the balance between synthesis and secretion on the one hand and lipolysis and clearance on the other. In both models there was both an increase in VLDL production and secretion and in an increase in LPL production and activity in T0901317-treated animals. In wild-type mice lipolysis and clearance predominates, while in the absence of the LDLR, which plays a major role in the clearance of apoB-containing lipoproteins, the increased output predominates. The generation of elevated levels of small VLDL particles due to increased lipolysis may represent an additional risk factor for atherosclerosis.