芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

目的设计合成一系列芒果苷衍生物并进行体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性实验。方法利用亲核取代反应在芒果苷上引入疏水苄基,设计合成8个新化合物4~11,采用比色法对化合物进行PTP1B抑制活性研究。结果设计合成的8个化合物对PTP1B酶都有一定的抑制作用。结论芒果苷衍生物的活性明显好于芒果苷本身的活性,苄基的对位取代活性要优于邻位和间位取代,且苄基上氯原子取代的衍生物要高于其它原子取代的化合物活性。     

木豆素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成新型木豆素衍生物,研究其体外抗肿瘤活性和对ERα蛋白表达水平的影响。方法通过Horner-Wadsworth-Emmons反应、选择性去甲基反应、异戊烯基化反应等得到目标化合物;采用MTT法测试目标化合物对人结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MCF-7和人卵巢畸胎瘤细胞PA-1的体外抗增殖活性,采用Western blot实验检测部分化合物对MCF-7细胞ERα蛋白表达水平的影响。结果与结论共合成23个木豆素衍生物,其中,18个化合物未见文献报道,目标化合物的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR谱和高分辨质谱确证。目标化合物的体外抗肿瘤细胞增殖测试结果表明,受试化合物对PA-1细胞的抑制活性明显强于对HT-29和MCF-7细胞。其中,B环引入羟基的衍生物对3种测试细胞株均有较好的抑制活性,且与木豆素和他莫昔芬相比,化合物11下调ERα蛋白表达水平作用更明显,值得进一步深入研究。     

苯并咪唑类衍生物的合成及其对X连锁凋亡抑制蛋白抑制活性的研究

目的合成苯并咪唑类衍生物并研究其对X连锁凋亡抑制蛋白的抑制活性。方法以1-Boc-2-氨基甲酰吡咯烷为起始原料,依次通过硫代、烷基化、环合、还原、氧化、环合、脱保护、缩合、脱保护等11步反应合成苯并咪唑类衍生物,采用荧光偏振法对目标化合物进行了体外XIAP抑制活性测试。结果合成得到4个目标产物,其结构经~1H-NMR和ESI-MS确证。活性测试结果显示,所设计化合物均具有一定的XIAP抑制活性,其中,10a~10c的IC_(50)为1.2~2.7mmol/L。结论苯并咪唑芳环上电子效应及NH基团为重要活性位点,值得进一步研究。     

3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

目的设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Plchl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了40%。结论在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物。     

1,8-二乙酰基大黄酸-(2-溴)-乙酯的合成及对骨肉瘤MG-63细胞的作用研究

目的设计并合成新的大黄酸衍生物1,8-二乙酰基大黄酸-(2-溴)-乙酯(大黄酸衍生物B),探讨其对骨肉瘤MG-63细胞的作用和机制。方法以大黄酸为原料合成了1,8-二乙酰基大黄酸-(2-溴)-乙酯,经UV、IR、NMR确定合成产物的结构,并利用HPLC测定其纯度。采用MTT法测定大黄酸和大黄酸衍生物B对骨肉瘤MG-63细胞的体外生长抑制作用;流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期分布。结果经UV、IR、~1H NMR、¹³C NMR进行分子结构表征,确证合成的目标化合物为1,8-二乙酰基大黄酸-(2-溴)-乙酯,纯度>98%。MTT结果表明,大黄酸和大黄酸衍生物B对骨肉瘤MG-63细胞的IC₅₀值分别为110.60、25.78μmol·L^-1。流式细胞仪检测细胞凋亡和周期结果表明,80μmol·L^-1的大黄酸和大黄酸衍生物B对骨肉瘤MG-63细胞的凋亡率分别为(6.87±0.53)%、(48.84±2.20)%,且主要将细胞周期阻滞在S期。结论合成化合物1,8-二乙酰基大黄酸-(2-溴)-乙酯的体外抗肿瘤活性明显优于大黄酸,且具有阻滞骨肉瘤MG-63细胞周期进程和促进其凋亡的作用。     

PTP1B抑制活性真菌F956的鉴定和代谢产物研究

目的 研究PTP1B抑制活性真菌菌株F956及其代谢产物。方法 通过形态观察及ITS序列系统发育分析鉴定活性菌株F956;对其发酵产物进行分离纯化获得单体化合物并通过综合波谱解析确定代谢产物的化学结构。对得到的化合物进行分子对接及PTP1B抑制活性评价。结果 F956鉴定为Mucor fragilis(易脆毛霉);从其代谢产物中得到2个具有PTP1B抑制活性的化合物F956-5和F956-6,其中F956-5与化合物JBIR-12相同,F956-6为JBIR-12的13位羟基甲基化衍生物,分子对接结果显示F956-6可占据PTP1B的活性位点;其对PTP1B的IC50分别为7.12和13.92μg/mL。 结论 化合物F956-5(JBIR-12)和F956-6由易脆毛霉产生及其对PTP1B的抑制活性均为首次报道。     

(3-芳杂基)喹啉类化合物的设计、合成及抗乙肝病毒活性研究

目的设计、合成一系列含(3-芳杂基)喹啉结构的衍生物,并测定其体外抗乙肝病毒活性。方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料,经苄基保护、硝化、还原、环化、肼解反应得到关键中间体6-(苄氧基)-7-甲氧基-2-((苯基硫代)甲基)喹啉-3-甲酰肼。该中间体经缩合(或酰化)、环合、脱保护、Mannich、氧化反应得到目标化合物。采用ELISA法和实时荧光定量PCR法测试了目标化合物的体外抗乙肝病毒活性。结果与结论合成的15个化合物均未见文献报道,其结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR确证;活性测试结果表明,多个目标化合物具有一定的体外抗乙肝病毒活性。     

新型微管稳定剂吲哚美辛衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列吲哚美辛衍生物并测定其体外抗肿瘤和微管蛋白抑制活性。方法以5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸为起始原料经两步酰化反应合成12个化合物,MTT法检测目标化合物对HT29、A549、Hep-2、MCF-7肿瘤细胞的抑制活性,同时采用浊度法评价其体外微管蛋白的抑制作用。结果 12种目标化合物均呈现了优于吲哚美辛的体外抗肿瘤作用和微管蛋白抑制活性,其中3位羧基侧链苯乙基取代的化合物12作用于人结肠癌细胞HT29的IC_(50)(2.2μmol)为吲哚美辛的400倍,并且可以干扰微管聚合,其作用于微管蛋白的IC_(50)为5.6μmol。结论改变吲哚美辛1位酰胺和3位羧酸侧链所得的系列衍生物是一类新型的以微管为靶点的抗肿瘤候选药物。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

2-[5-取代苯并咪(噻)唑-2-硫基]-1-(4-取代苯基)乙酮缩氨基胍的合成及NHE1抑制活性

目的设计合成缩氨基胍类化合物并研究其NHE1抑制活性。方法以4-取代苯乙酮(1)为原料,经溴代得α-溴代物(2),再与2-巯基-5-取代苯并咪(噻)唑(3)反应得到2-(5-取代苯并咪(噻)唑-2-硫基)-1-(4-取代苯基)乙酮(4),最后与氨基胍缩合得到目标化合物;以血小板肿胀模型进行初步的体外NHE1抑制活性筛选。结果与结论合成了12个新化合物,其结构经IR、1H-NMR及MS确证。初步的药理试验表明,12个目标化合物均有一定的NHE1抑制活性,其中化合物5b和5h的活性明显优于阳性对照药卡立泊来德。