晚期非小细胞肺癌初始治疗后再次应用EGFR-TKI的疗效观察

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibi-tor,EGFR-TKI)是化疗失败的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的标准二三线治疗方案,亦是EGFR突变患者一线治疗的最佳选择,但对初始治疗后进展的患者,在治疗过程中能否再次使用TKI是目前的关注热点。本研究旨在探讨晚期NSCLC初始治疗后再次应用EGFR-TKI的疗效。方法本研究回顾性分析了71例晚期或术后复发的NSCLC初始EGFR-TKI治疗后,再次应用TKI的疗效。结果 71例再次应用TKI的患者中,部分缓解(par-tial response,PR)为7%,稳定(stable disease,SD)为36.6%,(progressive disease,PD)为56.3%,疾病控制率(diseasecontral rate,DCR)为43.7%,无进展生存期(progression free survival,PFS)>3个月者26例(36.6%)。EGFR21外显子突变、初始TKI缓解期6个月、两次TKI的间隔期3个月与更长的PFS相关,单因素COX回归分析,P值分别为0.034、0.013、0.046。结论 TKI治疗失败的NSCLC患者再次应用TKI,部分患者仍可获得疾病控制。EGFR21外显子突变、初始TKI缓解期6个月、两次TKI间隔期3个月的患者更可能从再次应用TKI中获益。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药治疗策略再认识

【摘 要】肺癌是全球范围内首位癌性死亡因素,发病率、死亡率高,预后欠佳。作为一种分子靶向治疗手段,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一个新的治疗方向,且疗效显著,然而不可避免的是EGFR-TKI耐药问题。鉴于Ⅰ／Ⅱ期临床试验结果,目前有关EGFR-TKI耐药治疗策略包括：EGFR TKI停药、继续EGFR-TKI、EGFR TKI+局部治疗、EGFR TKI+化疗、EGFR+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI再尝试、化疗、化疗+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI+免疫治疗等,前景值得期待。本文就当前NSCLC患者EGFR TKI耐药治疗进展作一综述。     

第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

奥希替尼是一种不可逆第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,对EGFR敏感突变和T790M突变具有高度选择性。尽管第三代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者取得了良好疗效,但耐药的发生不可避免。耐药机制影响了后续治疗方案的制定,精准靶向耐药机制,实施个体化治疗方案更有助于患者临床获益。第三代EGFR-TKI获得性耐药机制主要包括EGFR依赖的耐药机制、旁路替代途径激活及表型转化。部分耐药机制已有较为明确的治疗方式,但更多耐药机制的克服策略尚在探索之中。文章旨在综述第三代EGFR-TKI治疗NSCLC后的获得性耐药机制及克服策略,发现潜在临床靶点。     

化疗联合恩度及厄洛替尼治疗1例 TKI 耐药肺腺癌患者

近年来随着新型低毒高效化疗药物和分子靶向药物的问世,晚期非小细胞肺癌（NSCLC）引入了根据组织学类型和基因突变治疗的新策略,其一是根据 EGFR 基因突变状态、ALK（间变淋巴瘤激酶融合基因）选择一线治疗,对此达成共识,策略其二当属晚期 NSCLC 维持治疗。但是 TKI（小分子酪氨酸激酶抑制剂）耐药是临床工作中面临的棘手问题,现对我们成功治疗1例 TKI 耐药晚期肺腺癌患者的治疗进行汇报。     

埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌有效1例

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后差,以化疗为主的联合治疗只能降低死亡风险26％-32％。近年来,非小细胞肺癌的靶向治疗成为研究热点,其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）进展最快,其代表药物吉非替尼（gefitinib、iressa）和埃罗替尼（erlotinib、tarceva）。我科用埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一例取得了较好疗效,现报告如下。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药相关分子机制研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗NSCLC疗效较好,但TKI治疗后获得性耐药不可避免。EGFR T790M突变和MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的主要分子机制,同时也可能存在其他耐药机制。全文分析EGFR-TKI获得性耐药相关分子机制研究进展。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI失败后的治疗策略

表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI ）治疗范围涵盖了晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）的二线、三线治疗和一线治疗甚至维持治疗,许多患者在其治疗过程中的某个阶段出现对TKI 耐药或TKI 失败,但目前尚无高级别、可信的临床研究证据指导EGFR -TKI 失败后的治疗。一般可从两个层面考虑：( l ）基于一些初步的结果和经验,根据TKI 治疗阶段选择后续治疗。（2 ）根据TKI 治疗失败或耐药分子机制,有针对性地选择后续治疗。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的分子机制及防治策略

目的 近年来EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是EGFR突变型晚期NSCLC的重要治疗手段之一,然而,绝大部分患者治疗9～13个月后即出现耐药.EGFR-TKIs的耐药机制和耐药后治疗策略已成为基础和临床研究的热点.探讨非小细胞肺癌中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐药的分子机制及防治策略.方法 应用Pubmed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以“EGFR TKI和耐药”为关键词,检索2005-01-2016-05的相关文献.纳入标准:(1) EGFR TKI耐药的定义;(2)EGFR-TKI的耐药分类;(3)EGFR-TKI耐药的分子机制;(4) EGFR-TKI耐药的防治策略.纳入57篇文献进行分析.结果 EGFR TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药.原发性耐药机制包括不同EGFR突变位点的敏感性差异和KRAS突变等,获得性耐药机制包括T790M突变、EGFR下游信号分子活化、旁路激活及表型转化等.耐药后仍缺乏标准治疗策略,可继续EGFR-TKI治疗、EGFR-TKI联合化疗或其他靶向治疗或改为化疗;基于耐药靶点的治疗策略,如第三代EGFR-TKI、Met抑制剂等也可作为选择.结论 EGFR-TKI耐药机制复杂,缺乏标准耐药治疗策略,基于临床治疗模式和耐药靶点的治疗策略有望为EGFR-TKI耐药患者的个体化治疗提供思路.     

EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展

表皮生长因子受体(EGFR)突变在非小细胞肺癌中发生率高,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对EGFR突变患者有效率高、不良反应低,是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。但EGFR-TKI应用一段时间后不可避免地会出现耐药。研究者在EGFR-TKI和化疗、抗血管生成治疗、放疗及免疫治疗等的联合应用领域进行了诸多尝试,显著延缓了疾病进展或耐药的发生,并转化为具有临床意义的生存获益。本文就EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗进展作一综述。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）在晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中的疗效肯定,但EGFR-TKI能否提高完全切除的NSCLC术后辅助治疗疗效不确切。部分研究发现在可切除的Ⅰ~Ⅲ期EGFR敏感突变肺腺癌患者中,辅助TKI治疗有使无疾病生存（disease free survival,DFS）获益的趋势,另一部分临床研究未能证实EGFR-TKI在术后辅助治疗有获益。造成各研究结果不一的原因很多,如人群选择、EGFR-TKI使用时长、耐药等。国内外目前一些设计比较合理的,对比EGFR-TKI化疗辅助治疗Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变的NSCLC临床研究正在进行,值得期待。目前,早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验,不建议作为临床常规治疗。     

复治晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗失败后培美曲塞与多西他赛挽救性化疗的疗效比较

目的 比较复治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗失败后用培美曲塞或多西他赛挽救性化疗的疗效及毒副反应。方法120例复治晚期NSCLC患者于EGFR-TKI治疗失败后分别接受培美曲塞（500mg／m2,d1）或多西他赛（75mg／m2,d1）的挽救性化疗,均21天为1周期。记录并比较两者的疗效和预后。结果培美曲塞组和多西他赛组的有效率（RR）分别为13.4％和5.3％（P=0.307）,疾病控制率（DCR）分别为58.5％和42.1％（P=0.093）,中位无进展生存期（PFS）分别为2.83个月和2.10个月（P=0.862）,中位总生存期（OS）分别为8.40个月和9.10个月（P=0.527）。EGFR-TKI治疗有效和挽救性化疗前行为状态评分（PS）≤1者的中位PFS较长。培美曲塞组1～4级中性粒细胞减少的发生率低于多西他赛组,分别为41.5％和65.8％（P=0.013）。在非血液学毒性方面两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 复治晚期NSCLC TKI治疗失败后用培美曲塞或多西他赛挽救性化疗,部分患者仍可以获益,两组疗效相当,且大部分患者能够耐受化疗的毒副反应。对于EGFR-TKI治疗有效、挽救性化疗前PS评分较好的患者,有可能从挽救性化疗中获益更大。     

化疗后再使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

  目的  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)虽疗效显著,且安全性好,但最终都会发生耐药。EGFR-TKI耐药机制复杂,应对困难,本研究旨在探讨EGFR-TKI治疗晚期NSCLC获得性耐药的患者,化疗后再次应用EGFR-TKI的疗效。  方法  前瞻性对EGFR-TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的27例患者,先化疗,后再次应用EGFR-TKI治疗,吉非替尼250 mg qd或厄洛替尼150 mg qd至疾病进展;依据RECIST标准评价疗效,比较再使用原EGFR-TKI与另一种EGFR-TKI的疗效。  结果  27例患者全为晚期肺腺癌,完全缓解(CR)为1例(3.7%)、部分缓解(PR)为8例(29.6%)、稳定(SD)为14例(51.9%)、进展(PD)为4例(14.8%),有效率(RR)为33.3%,疾病控制率(DCR)为85.2% (95% CI为62~94),mPFS为6个月。13例再用原EGFR-TKI (同药组) CR为1例(7.6%),PR为2例(15.4%)、SD为8例(61.5%),RR为23%,PD为2例(15.4%),DCR为86.4%,其mPFS为5个月;14例再用另一种EGFR-TKI (换药组) CR为0例,PR为6例(42.8%),SD为6例(42.8%),进展为2例(14.3%),RR为42.8%,其mPFS为9.5个月,DCR为85.7%,两组DCR比较无显著性差异(P>0.05),两组的mPFS比较有显著性差异(P < 0.05);mPFS换药组明显长于同药组。  结论  EGFR-TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的患者,先化疗、后再次应用EGFR-TKI,大部分患者仍能取得一定疗效。      

挽救性化疗治疗化疗及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

目的 探讨一线含铂方案及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败后的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受挽救性化疗的疗效和安全性.方法 对55例一线含铂方案及后续EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者行挽救性化疗,其中培美曲塞单药化疗24例,多西他塞单药化疗21例,其他方案化疗10例.至疾病进展或患者拒绝继续治疗.评价挽救性化疗的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及患者的无进展生存时间(PFS).结果 55例患者均可评价疗效,其中部分缓解(PR)7例(12.7%),稳定(SD)21例(38.2%),进展(PD)27例(49.1%),无完全缓解(CR)患者.ORR为12.7%,DCR为50.9%.全组患者的中位随访时间为5.5个月,中位PFS为2.0个月.不同性别、PS评分及化疗方案患者的近期疗效及PFS差异均无统计学意义(均P＞0.05).EGFR-TKI治疗时间≥6个月患者的ORR(21.1%)和DCR(73.7%)均明显高于EGFR-TKI治疗时间＜6个月的患者(ORR为8.3%,DCR为38.9%;均P＜0.05);EGFR-TKI治疗时间≥6个月患者与＜6个月患者的中位PFS分别为4.5月和2.0个月,差异亦有统计学意义(P=0.008).55例患者均可评价不良反应,主要表现为骨髓抑制,患者均能耐受.全组未发生治疗相关性死亡.结论 一线含铂方案及EGFR-TKI治疗失败后的晚期NSCLC患者能从挽救性化疗中获益,尤其是对EGFR-TKI治疗时间≥6个月的患者.晚期NSCLC患者对于挽救性化疗的耐受性良好.     

多西他赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的 观察多西他赛或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的临床疗效及安全性。 方法 回顾性分析2009年1月至2013年6月接受多西他赛或EGFR-TKIs二线治疗晚期NSCLC患者的临床资料,对符合入组标准的100例进行观察和分析,其中52例接受EGFR-TKIs治疗（TKIs组）,48例接受多西他赛治疗（DOC组）。采用Kaplan-Meier方法计算两组患者的中位无疾病进展生存时间（mPFS） 、中位总生存时间（mOS）,并行Log-rank检验。结果 TKIs组、DOC组患者二线治疗后mPFS分别为6个月、3个月（P=0.021）;mOS分别为16个月、10个月（P=0.068）;客观有效率（ORR）分别为23.1％、6.3％（P=0.038）。DOC组Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少、中性粒细胞减少及其引起发热的发生率明显高于TKIs组（P均＜0.001）。结论 临床上对具有EGFR敏感突变潜在临床特征的晚期NSCLC患者进行二线治疗时,EGFR-TKIs比多西他赛治疗能显著延长患者中位无疾病进展生存时间,毒副反应较少,具有更高的安全性。     

Retreatment of gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer who previously controlled to gefitinib: a single-arm, open-label, phase II study

Most patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who initially respond to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) eventually experience progression of disease. Based on previous trials which showed second response after switching to another EGFR-TKI, we hypothesized that the reintroduction of gefitinib would lead to disease control rate (DCR) in more than 30% of patients. This was a single-arm, open-label, prospective, phase II trial of gefitinib for the treatment of advanced or metastatic NSCLC. Eligible patients had previously responded to, or had experienced disease stabilization with, initial gefitinib treatment for at least 3 months. Prior to retreatment, progressive disease (PD) should be observed, with at least one cytotoxic treatment following initial gefitinib failure. Twenty-three patients were recruited and defined as the intention to treat (ITT) group. Most of the enrolled patients were female (86.9%), never-smokers (91.3%), and adenocarcinoma patients (95.7%). Responses to initial gefitinib were partial response (PR) in 10 cases (43.5%) and stable disease (SD) in 13 cases (56.5%). PR and DCR were observed in 21.7% (5 patients) and 65.2% (15 patients) in the ITT group. Among 14 DNA samples, 13 cases had either exon 19 deletion or L858R point mutation, whereas one patient evidenced the wild-type EGFR gene. Re-initiation of EGFR-TKI can be considered as an option after failure of chemotherapy for those patients who previously controlled to EGFR-TKI treatment.     

Retreatment with erlotinib: Regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment

Background

Tyrosine kinase inhibitors (TKI) of the epidermal growth factor receptor (EGFR) are approved as treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC). Despite an initially impressive response to EGFR-TKIs, patients with an activating EGFR mutation invariably relapse. For these patients few treatment options are available after additional progression during or after chemotherapy. The aim of this study is to examine the effect of retreatment with an EGFR-TKI after a drug holiday.

Patients and methods

We retrospectively reviewed the medical records of 14 patients with stage IV NSCLC who progressed after long-term disease control with EGFR-TKI, who were subsequently treated with standard chemotherapy and at renewed progression retreated with EGFR-TKI.

Results

Fourteen patients (five male, nine female, median age 55 years (39-70 years) received retreatment with erlotinib. The median interval from the discontinuation of EGFR-TKI to the 2nd episode was 9.5 months (3-36 months). Before starting retreatment 36% (n = 5) had a T790M mutation. Retreatment resulted in 36% (n = 5) partial response, 50% stable disease (n = 7) and 14% progressive disease (n = 2). Among patients with a T790M mutation this number was two, one and two, respectively. Seven patients are still on therapy without signs of progression. Median follow up is 9 months (1.5-16+ months) and median PFS is 6.5 months (1-16+ months).

Conclusion

Our findings suggest that retreatment with erlotinib is an option for patients with NSCLC who initially benefited from previous EGFR-TKI treatment and progressed after standard cytotoxic chemotherapy.     

非小细胞肺癌组织中ERCCl及TUBB3基因mRNA的表达及其临床意义

目的：探讨ERCC1及TUBB3基因mRNA在非小细胞肺癌（NSCLC）组织、癌旁组织和良性组织中的表达,两者的关系及其与肺癌患者临床、病理等特征的关系。方法：采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法检测82例非小细胞肺癌组织、36例癌旁组织及15例良性组织中ERCC1及TUBB3基因mRNA的表达。结果：ERCC1和TUBB3基因在NSCLC患者癌、癌旁及良性组织中均有表达,ERCC1在这三种组织中阳性表达率分别为54．9％（45／82）、44．4％（16／36）及73．3％（11／15）,差异元统计学意义（P=0．165）;而TUBB3阳性表达率分别为18．3％（15／82）、2．8％（1／36）及93．3％（14／15）,三者差异有统计学意义（P=0．000）,癌组织表达率18．3％高于癌旁组织2．8％（P=0．048）。ERCC1基因在腺癌表达率63．O％（34／54）高于鳞癌39．3％（11／28）（P=0．041）。TUBB3基因在腺癌表达率25．9％（14／54）高于鳞癌3．6％（1／28）（P=0．013）。但是二者在其余临床和病理等特征方面的表达均无统计学意义。癌组织中ERCC1及TUBB3表达呈中度正相关（r=0．429,P=0．000）。结论：ERCC1及TUBB3基因mRNA在NSCLC中腺癌表达均高于鳞癌,并且二者在癌组织中表达有密切的关系。     

盐酸埃克替尼的药理学及临床研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80％～85％。晚期NSCLC主要以内科治疗为主,既往主要应用化疗,但疗效差。近年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用为NSCLC的治疗提出了新的突破。盐酸埃克替尼作为一种国产的EGFR-TKI,其临床前期研究及其临床研究均显示其较好的安全性、耐受性和疗效,为晚期NSCLC治疗的新选择。