TLR4/NF-κB信号通路调控血管性痴呆小胶质细胞极化以及中医治疗的研究进展

血管性痴呆(vascular dementia, VaD)为临床常见的神经退行性疾病,严重危害人类健康。不管是持续低灌注状态还是重建血流导致的再灌注损伤,大脑中都存在严重的神经性炎症,其中小胶质细胞作为中枢神经系统炎症反应的关键调节因子,在神经元的死亡起着重要的作用,其表型极化的激活传统上被归类为神经毒性M1型或神经保护性M2型,促进小胶质细胞向M2型极化具有明显抗炎作用而改善神经炎症。Toll样受体(toll like receptors TLRS)家族的TLR4在小胶质细胞表面广泛表达,并通过激活下游信号经典炎症蛋白核因子κB(nuclear factor kappa-B)NF-κB参与神经炎症的调节,因此研究TLR4/NF-κB信号通路通过调控小胶质细胞表型极化而抑制神经性炎症具有重要的意义,中医药治疗VaD具有悠久的历史,其疗效显著不良反应小,目前多项研究表明中医药单体、中药复方等通过多靶点治疗的优势,可通过抑制TLR4/NF-κB的激活从而调控小胶质细胞从炎症M1表型到保护性M2表型的早期转变而保护神经元细胞,因而从TLR4/NF-κB信号通路调控VaD小胶质细胞极化的机制研...     

神经胶质细胞对神经元的调控作用

大脑主要由神经元和神经胶质细胞组成。过去几十年科学家们往往只重视神经元的功能,而未曾关注神经胶质细胞。近年来,研究发现神经胶质细胞亦发挥着与神经元同等重要的功能,甚至神经元的很多重要功能都是由神经胶质细胞调控。     

基于调控小胶质细胞探讨中医药治疗帕金森病机制

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病，其在65岁以上人群中的发病率约为1.7%。该病是由黑质致密部中多巴胺能神经元的慢性和进行性丧失引起的，病理表现以产生路易小体为主要标志，后者的主要成分为α-突触核蛋白(α-syn)。但是目前对该病的具体机制尚未完全了解。大量证据表明，小胶质细胞具有显著的神经保护作用，并且在PD患者的大脑中存在受损和过度激活的小胶质细胞表型。对小胶质细胞的深入研究有助于进一步了解PD的发病机制以及寻求新的治疗方式。中医药在PD的治疗方面有着独特作用，并且已有不少学者深入探讨其在PD发病过程中的具体作用机制，其中部分研究基于中医药对小胶质细胞的调控作用。     

中药对小胶质细胞作用的实验研究进展

小胶质细胞是中枢神经系统内的巨噬细胞,广泛分布在大脑和脊髓中,占中枢神经系统中胶质细胞的5%～20%.形态学上,小胶质细胞主要有分枝状和阿米巴状,前者为静息状态的小胶质细胞,缺乏吞噬功能,但具有吞饮功能和一定的迁移能力,可分泌和释放生长因子以维持神经元的存活,促进其生长分化;后者为激活的小胶质细胞,具有吞噬作用,可释放大量的细胞因子,以自分泌或旁分泌的方式发挥免疫调节作用,对中枢神经发挥损害和保护双重作用.     

中医药诱导缺血性脑损伤后海马神经干细胞增殖分化的研究进展

海马神经组织的干细胞具有多分化的潜能,通过采取干预措施调控相关通路可促使其分化、增殖、迁移形成神经元和神经胶质细胞,并且新生成的神经元可替代受损的神经细胞,修复神经损伤。缺血性脑损伤后神经元、胶质细胞、血管内皮细胞等组织结构会遭受损伤与破坏,因此通过激活海马神经干细胞促进其增殖、分化修复受损的神经组织成为治疗缺血性脑损伤的重要手段和方法。目前在中医药对缺血损伤后神经组织特别是神经元的修复和再生等方面进行了大量的实验研究,并在中医药诱导海马神经干细胞增殖分化,修复缺血损伤神经元的研究中取得了一定的成果。     

脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞异常活化的生物标志物研究进展

在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中,小胶质细胞是最主要的炎症效应细胞,与脑缺血/再灌注损伤(cerebral ischemia/reperfusion injury,CIRI)后脑内神经炎症密切相关。CIRI可诱导小胶质活化,并产生表型的变化,一方面具有神经保护和组织修复的作用,但另一方面,当小胶质细胞被过度激活时,则具有损伤组织和神经毒害的作用。CIRI发生后,在大脑不同的区域,小胶质细胞可表达不同的蛋白质,显示不同的形态,并根据损伤程度的不同作出不同的反应。对CIRI后小胶质细胞异常活化的生物标志物研究进行了梳理,以期为深入了解小胶质细胞在CIRI病理过程中的作用及以小胶质细胞为作用靶点的药物研究提供理论依据。     

针刺对缺血性脑卒中小胶质细胞影响的研究进展

缺血性脑卒中的治疗是我国持续研究的热点话题。小胶质细胞作为大脑的驻留免疫细胞,对维持脑内稳态、挽救受损神经元等均具有巨大贡献,且其对于炎症反应的双向调节作用在脑卒中的预后中具有关键作用。针刺作为祖国医学的重要组成部分,在脑卒中的治疗中应用广泛且疗效显著,但关于其治疗脑卒中的具体机制尚不明确。本文对最近的国内外研究进行总结,通过脑梗死后的影响小胶质细胞可能的相关机制进行论述,试图阐述针刺对小胶质细胞的作用机制进而简要说明针刺治疗脑卒中相关机理。但由于目前国内外对于针刺治疗脑卒中具体作用机制研究尚不充分,且如何调节小胶质细胞的双向作用以最大限度地发挥其保护作用仍存在疑问,因此,关于针刺调控小胶质细胞以治疗缺血性脑卒中的具体机制仍需要进一步研究探讨。     

中药对小胶质细胞作用的实验研究进展

小胶质细胞是中枢神经系统内的巨噬细胞,广泛分布在大脑和脊髓中,占中枢神经系统中胶质细胞的5%～20%。形态学上,小胶质细胞主要有分枝状和阿米巴状,前者为静息状态的小胶质细胞,缺乏吞噬功能,但具有吞饮功能和一定的迁移能力,可分泌和释放生长因子以维持神经元的存活,促进其生长分化;     

天麻对大鼠大脑胶质细胞影响的实验研究

研究天麻对大鼠大脑微观结构胶质细胞的影响，探讨天麻增强学习、记忆功能的机理。本实验采用不同剂量的天麻干浸膏喂养大鼠６０天后，处死取大脑石腊切片，观察、摄影、测量大脑胶质细胞群的面积和胶质细胞数量。实验结果证明，天麻能明显地使大鼠大脑胶质细胞增生，胶质细胞群的面积增大，胶质细胞数量增多。大脑胶质细胞增多，对活跃神经元、增强学习、记忆功能起到支持作用。     

银杏叶提取物EGb761预处理对小鼠大脑微梗死干预效应的影响

目的观察银杏叶提取物EGb761预处理对小鼠大脑微梗死(CMI)模型的影响。方法28只雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组[n=6,PBS 100 mg(kg·d)]、磷酸缓冲液(PBS)组[n=11,PBS 100 mg/(kg·d)]和实验组[n=11,EGb761100 mg/(kg·d)]。PBS组和实验组小鼠均被双光子激光照射诱导建立CMI模型。HE染色计算微梗死体积、免疫荧光染色观察小鼠CMI区域神经元凋亡、小胶质细胞激活、星形胶质细胞过度活化及3-硝基酪氨酸(3-NT)沉积。结果假手术组未发现CMI病灶,大脑皮层组织的星形胶质细胞和小胶质细胞均呈现正常状态。与PBS组比较,实验组梗死体积、活化小胶质细胞、过度活化星形胶质细胞计数及3-NT沉积量减小(P<0.01)。结论EGb761预处理具有减少小鼠CMI区域神经元死亡,减小梗死体积的作用,机制可能与抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化,并降低硝化应激水平有关。     

中医药对缺血性卒中患者功能网络连接影响的研究进展

缺血性脑卒中是以运动、认知等神经功能损伤为主的缺血性脑病,恢复患者神经功能对预后极其重要。脑功能网络用于描述脑网络各节点或各脑区之间的连接关系,反应人的运动、认知功能等。脑默认网络属于功能网络,是指大脑静息态下存在一系列自发的、有组织的脑功能活动,该网络被认为与人的认知过程密切相关。脑功能网络在功能核磁共振上的突出观察指标定义为功能连接,部分脑区的功能连接异常就表征着该功能网络出现异常,可能与疾病的发生发展有密切关系。中医药治疗缺血性脑卒中患者,可有效调节大脑功能网络的功能连接,从而在治疗中发挥重要作用。本文以大脑功能网络为基本点,阐述中医药对缺血性脑卒中患者静息态神经功能网络及其功能连接影响的研究进展。     

中医"肾生髓,脑为髓海"现代生物学基础探讨

“肾生髓,脑为髓海”的理论指导中医临床应用补肾中药来防治痴呆和提高记忆能力已经有数千年的历史。然而,这一理论的生物学基础尚未有系统的论述。作者近10年来应用拟痴呆动物模型和细胞模型等开展了补肾中药防治老年性痴呆的一系列研究。结果表明,补肾中药在老年痴呆防治中具有非常重要的地位;不同补肾中药的益脑髓功效存在较大差别;补肾中药在多种拟老年性痴呆和脑老化动物模型和细胞模型的作用特点是增强细胞能量代谢、神经营养因子表达和胆碱能神经元数量与功能,减少神经毒素生成。基于此,认为中医所指的“脑髓”,其现代生物学基础是脑内神经元和神经营养因子;脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失而造成“髓海不足”,可引起认知功能下降,进而可发生痴呆;中药“补肾填髓”的现代生物学基础是促进神经元细胞能量代谢和利用,激活内源性神经营养因子生成增多,同时抑制神经毒素的生成,从而减少神经元死亡,促进神经元存活与再生。     

Kellerin alleviates cognitive impairment in mice after ischemic stroke by multiple mechanisms

Ischemic stroke is a global disease with high disability and mortality rates. Cognitive impairment is one of the major clinical features of ischemic stroke, and microglia‐mediated inflammation has been shown to be an important contributor to the pathogenesis of ischemic stroke. Kellerin, extracted from Ferula sinkiangensis, was previously shown to inhibit microglial activation and exert a strong anti‐neuroinflammatory effect. However, there is no report of the potential therapeutic effect of kellerin on ischemic stroke by targeting microglial cells. In this study, we wanted to examine the effects of kellerin on ischemic stroke in the bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) model and the lipopolysaccharide (LPS)‐activated microglia model. We found that kellerin alleviated cognitive impairment, decreased neuronal loss, suppressed microglial activation, and transformed microglia from the pro‐inflammatory M1 phenotype to the anti‐inflammatory M2 phenotype in BCCAO mice. Moreover, in in vitro studies, we found that kellerin regulated microglial polarization and inhibited the NLRP3 and MAPK signaling pathways after LPS treatment. These findings provide a new understanding of the function of kellerin in ischemic stroke, and suggest that kellerin could be a potential therapeutic agent for the treatment of ischemic stroke.     

Qinzhi Zhudan formula improves memory and alleviates neuroinflammation in vascular dementia rats partly by inhibiting the TNFR1-mediated TNF pathway

ObjectiveThe Qinzhi Zhudan formula (QZZD) exhibits a prominent therapeutic effect in the treatment of vascular dementia (VaD). This study combined a network pharmacology approach and experimental validation to identify the underlying biological mechanism of QZZD against VaD.MethodsMale Wistar rats received bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) surgery, and after 4 weeks of intragastric administration of QZZD, the therapeutic effect was assessed using the Morris water maze test and cerebral blood flow (CBF) assessment. Hematoxylin and eosin staining, Nissl staining, and electron microscopy were used to measure the histopathological changes in the neurons of rats. The effect of QZZD treatment on hippocampal neurotransmitters was assessed by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection and liquid chromatography mass spectrometry. Immunofluorescence was used to observe VaD-induced microglia activation. The inflammatory cytokine levels were assessed by enzyme linked immunosorbent assay. Western blot was used to examine the TNFR1-mediated TNF pathway, which was screened out by network pharmacology analysis.ResultsQZZD treatment alleviated pathological changes and neuronal damage in VaD rats and attenuated their cognitive impairment. In addition, QZZD increased CBF and the expression of acetylcholine and 5-hydroxytryptamine in the hippocampal region. Notably, QZZD inhibited microglial activation and the expression of IL-6 and TNF-α. Network pharmacology and western blot indicated that QZZD inhibited the levels of TNFR1, NF-κBp65, p-ERK, TNF-α, and IL-6, which are related to the TNFR1-mediated TNF signaling pathway.ConclusionQZZD clearly improved learning and memory function, reduced brain pathological damage, elevated CBF and hippocampal neurotransmitter levels, and alleviated neuroinflammation of VaD rats partly by inhibiting the TNFR1-mediated TNF pathway, indicating its potential value in the clinical therapy of VaD.     

中医药干预血管性认知障碍的研究进展

血管性认知障碍(VCI)是由各种血管因素引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一类综合征。在进展至血管性痴呆之前,早期诊断、早期干预可以预防和延缓VCI的发展,甚至逆转患者的认知功能损害。大量实验及临床研究证实中药单药、有效部位、复方制剂等具有改善血管性认知功能的作用。该文从VCI的概念、发病机制、细胞和分子机制、中医药治疗的研究进展予以综述。     

基于脑源性神经营养因子探讨针刺治疗认知障碍的机制及思路＊

阿尔茨海默病是严重的神经退行性疾病，认知障碍是其核心症状。近年来的研究发现，脑源性神经营养因子介导的信号通路及其相关受体在神经传导中有选择性的激活与表达，进而改善认知功能。本研究基于脑源性神经营养因子研究针刺治疗认知障碍的作用机理，以期为针刺治疗认知障碍的机制提供新的思路。     

无痴呆型血管性认知障碍的病因病机及证候学初步探讨

随着血管性痴呆(vascular dementia，VD)研究的深入，近年来神经科学界提出了血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)的新概念，无痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia．VCIND)是极早期，极轻度的脑血管源性认知障碍，具有较大的隐匿性，积极诊断、治疗VCIND对预防和控制VD或其他可能产生的老年期痴呆有重要意义。目前，中医、西医都处于探索研究阶段。根据临床观察，提出了中医病证范畴以及病因病机和证候学演变的初步认识，以期能为中医药对该病的深入研究有所裨益。     

髓虚毒损的脑病病机关键在认知功能损害辨证论治中的应用

国医大师任继学教授在脑病领域结合自己的多年临床经验,完善和发展了中医脑髓理论,提出了"髓虚毒损"的脑病病机关键。研究团队在认知功能损害的临床研究中,以"髓虚毒损"的脑病病机关键为指导,创新的指出:"益肾"为认知功能损害治疗的核心,"健脾"为认知功能损害治疗的重要环节,"化浊"贯穿认知功能损害治疗的始终。团队结合临床研究,运用这一创新理论,在临床上总结出适用于认知功能损害的中医药干预方法,并取得良好的治疗效果。     

脑梗死后患者认知功能障碍发病机制及中医治疗研究进展

缺血性脑卒中,俗称脑梗死,是血管闭塞导致机体局部缺血引起的病变。约20%～30%的脑梗死患者合并认知功能障碍,脑梗死后认知功能障碍(PSCI)患者的生活质量及生存时间受到严重影响,需及时治疗。目前,PSCI的发病机制尚未完全明确,其与大脑认知功能神经环路、神经递质分泌紊乱、炎症因子与氧自由基受损等相关。PSCI危险因素有高血压、高血脂、高血糖、心房颤动、吸烟等。中医治疗PSCI有独特优势,包括中药汤剂、综合康复治疗、针灸等治疗方法,可提高治疗总有效率,缩短患者的住院时间,修复认知功能,提升患者满意度和生活质量,对PSCI患者的康复具有重要意义。     

Inhibitory Effects of Ginsenoside Rb1 on Neuroinflammation Following Systemic Lipopolysaccharide Treatment in Mice

Ginsenoside Rb1 (GRb1) is a major ingredient of ginseng and has a wide range of neuroprotection effects. Neuroinflammation is a feature of neurodegenerative conditions and is characterized by microglia activation and the expression of major inflammatory mediators. The present study investigated the modulatory effect of GRb1 on microglia activation, the expression of pro‐inflammatory cytokines and cyclooxygenase (COX)‐2 in the brain induced by systemic lipopolysaccharide (LPS) treatment in C57BL/6 mice. Systemic LPS treatment induces immediate microglia activation in the brain. Based on this information, GRb1 was administered orally, at doses of 10 and 20 mg/kg, 1 h prior to the LPS (3 mg/kg, intraperitoneally) injection. At a dose of 20 mg/kg GRb1 attenuated Iba1 protein expression and morphological activation of microglia by LPS. GRb1 significantly reduced the upregulation of tumor necrosis factor‐α, interleukin (IL)‐1β and IL‐6 mRNA in the brain tissue at 4 h after LPS injection. In addition, the expression of COX‐2 mRNA and protein in the brain tissue were also attenuated at the 20 mg/kg dose of GRb1. These results indicate that GRb1 plays a modulatory role in microglia activation and neuroinflammation. This study shows that GRb1 attenuates microglia activation in the brain using an in vivo animal model. Copyright © 2012 John Wiley & Sons, Ltd.