阿托伐他汀对THP-1巨噬细胞脂质蓄积及CD36表达的影响

目的观察阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1巨噬细胞脂质蓄积及CD36表达的影响。方法用50mg/L氧化型低密度脂蛋白与不同浓度的阿托伐他汀(0、0.312、1.25和5μmol/L)共同孵育THP-1巨噬细胞24h,以空白组作对照,用液体闪烁计数法检测细胞[3H]胆固醇流入情况,油红O染色观察细胞内脂质蓄积情况,高效液相色谱分析法检测细胞内总胆固醇水平,逆转录聚合酶链反应与免疫印迹分析法分别检测THP-1巨噬细胞CD36mRNA和蛋白的表达。结果阿托伐他汀使THP-1巨噬细胞胆固醇流入减少,对照组胆固醇流入为35.90%±2.36%,0、0.312、1.25和5μmol/L阿托伐他汀组胆固醇流入分别为47.10%±3.18%、41.20%±2.88%、35.10%±2.35%和28.30%±1.98%;阿托伐他汀能抑制THP-1巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白的摄取,油红O染色可见氧化型低密度脂蛋白 阿托伐他汀组细胞内脂滴较氧化型低密度脂蛋白组明显减少,且脂滴颗粒体积变小;高效液相色谱分析发现,对照组细胞总胆固醇含量为78.24±11.35mg/g,0、0.312、1.25和5μmol/L阿托伐他汀组细胞总胆固醇含量分别为123.13±15.92mg/g、115.36±13.18mg/g、107.52±12.05mg/g和98.03±10.24mg/g。阿托伐他汀使氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1巨噬细胞CD36mRNA和蛋白的表达下调。结论阿托伐他汀引起氧化型低密度脂蛋白诱导的THP-1巨噬细胞CD36表达下调,并使脂质蓄积减少。     

氧化型低密度脂蛋白及阿托伐他汀对培养的人脐静脉内皮细胞血管紧张素转化酶2表达的影响

目的探讨氧化型低密度脂蛋白对人血管内皮细胞血管紧张素转化酶2表达的影响及阿托伐他汀的干预作用。方法用正常人新鲜血浆制备氧化型低密度脂蛋白,人脐静脉内皮细胞株复苏、传代后取生长良好3~6代用于实验。分为空白对照组、不同浓度氧化型低密度脂蛋白组(终浓度分别为20、40及80 mg/L)、不同浓度阿托伐他汀组(1、5和10μmol/L)、不同时间组(40 mg/L氧化型低密度脂蛋白和5μmol/L阿托伐他汀分别刺激6、12和24 h及混合刺激组(5μmol/L阿托伐他汀 40 mg/L氧化型低密度脂蛋白刺激24 h)。提取细胞总RNA及蛋白,逆转录聚合酶链反应检测血管紧张素转化酶2 mRNA的表达,免疫印迹法检测血管紧张素转化酶2蛋白的表达。结果氧化型低密度脂蛋白呈剂量和时间依赖性下调血管紧张素转化酶2 mRNA及蛋白的表达。与空白对照组比较,不同浓度氧化型低密度脂蛋白组血管紧张素转化酶2 mRNA的表达分别降低为73%、51%和33%,蛋白的表达降低为81%、50%及32%,不同浓度组间比较差异亦有显著性(P>0.01);氧化型低密度脂蛋白培养6、12和24 h时间组血管紧张素转化酶2 mRNA与对照组比较分别减少为66%、55%和50%,蛋白的表达与对照组比较降低为63%、53%及49%(P>0.01)。不同浓度阿托伐他汀及其培养不同时间组血管紧张素转化酶2 mRNA和蛋白的表达与对照组比较差异无统计学意义。阿托伐他汀能抑制氧化型低密度脂蛋白对血管紧张素转化酶2 mRNA和蛋白表达的下调,mRNA表达增加为1.63倍,蛋白表达增加为1.60倍(P>0.01)。结论氧化型低密度脂蛋白呈剂量和时间依赖性下调血管紧张素转化酶2 mRNA和蛋白的表达,阿托伐他汀能抑制这种作用。     

氧化低密度脂蛋白对人单核细胞组织因子和基质金属蛋白酶-9活性的影响以及阿托伐他汀的干预作用

目的:探讨他汀类降脂药阿托伐他汀潜在的降脂外机制。方法:人单核细胞来源的巨噬细胞,加入50mg/L氧化低密度脂蛋白(oxLDL)共培养10d,加或不加入不同浓度的阿托伐他汀(浓度范围0.01~0.5μmol/L);酶谱学分析基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的活性;一期凝固法测定组织因子(TF)的促凝活性。结果:阿托伐他汀可抑制单核-巨噬细胞的增殖,呈现一定的剂量依赖关系(P<0.05),加入100μmol/L羟甲戊酸后,这种抑制作用消失;0.1μmol/L的阿托伐他汀可显著抑制单核-巨噬细胞表达MMP-9的活性;阿托伐他汀可呈剂量依赖性抑制TF的促凝活性(P<0.05)。结论:阿托伐他汀不仅可抑制单核-巨噬细胞的增殖,而且可抑制单核巨噬细胞活化下表达的MMP-9的活性以及TF的促凝活性。     

普罗布考联合阿托伐他汀对冠心病患者氧化型低密度脂蛋白及其抗体的影响

目的比较冠心病患者使用普罗布考联合阿托伐他汀与单用阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白及其抗体的影响。方法将48例冠心病患者随机分为单药治疗组(阿托伐他汀20 mg/d)和联合治疗组(普罗布考1g/d+阿托伐他汀20 mg/d),分别测量两组患者服药前和服药1个月后氧化型低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白抗体和血脂水平。结果两组患者治疗后血清低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯水平较治疗前明显降低(P<0.01);单药治疗组氧化型低密度脂蛋白抗体水平无明显变化;联合治疗组氧化型低密度脂蛋白抗体水平明显降低(P<0.01),且低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白、总胆固醇的降低幅度大于单药治疗组(P<0.05)。结论普罗布考联合阿托伐他汀与单用阿托伐他汀均能降低冠心病患者血清氧化型低密度脂蛋白水平,但联合治疗组比单药治疗组降低更明显。单用阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白抗体无明显影响,但联合普罗布考可明显降低氧化型低密度脂蛋白抗体水平。     

阿托伐他汀对THP-1源性巨噬细胞CD40及MMP-9的抑制作用

目的观察他汀类药物对人单核/巨噬细胞(THP-1细胞)基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达是否存在抑制作用及其作用是否与CD40-CD40L信号通路有关,探讨他汀类药物可能的非调脂抗动脉粥样硬化机制。方法先加入不同浓度的阿托伐他汀(1.25μmol/L、2.50μmol/L、5.00μmol/L)作用1h,再向培养的THP-1细胞中加入氧化型低密度脂蛋白(80mg/L)共同孵育24h,分别运用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)法检测CD40及MMP-9mRNA,酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定培养基的MMP-9浓度。结果阿托伐他汀抑制THP-1细胞CD40和MMP-9mRNA的表达,同时抑制MMP-9蛋白的表达(P<0.05),并呈浓度依赖性。结论阿托伐他汀能抑制THP-1细胞CD40的表达以及MMP-9的表达和分泌,这种作用可能是他汀类药物减轻动脉粥样斑块炎症,防止斑块破裂的机制之一。     

阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白诱导的人脐静胁内皮细胞增殖及白细胞介素-18分泌的影响

目的:观察阿托伐他汀对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖及白细胞介素-18(IL-18)分泌的影响.方法:体外培养的HUVEC株,第3～9代用于实验.实验分3组:①空白对照组;②ox-LDL组(100 mg/L);③阿托伐他汀组:先将阿托伐他汀0.01、0.05、0.1、0.5、1.0μmol/L分别,作用于内皮细胞4 h,然后加ox-LDL(100 mg/L)作用细胞24 h.采用细胞酶联免疫吸附分析检测细胞培养上清液IL-18含量;采用四唑盐比色法检测各孔的吸收度(OD),以评价增殖效果.结果:与空白对照组比较,100 mg/L ox-LDL抑制内皮细胞增殖(P＜0.01),阿托伐他汀呈剂量依赖性地促进ox-LDL诱导的内皮细胞增殖(P＜0.05,P＜0.01).正常内皮细胞不分泌IL-18,而100 mg/L ox-LDL促进IL-18分泌.0.01/μmol/L阿托伐他汀对ox-LDL诱导的HUVEC分泌IL-18无影响(P＞0.05),0.05,0.1,0.5,1.0 μmol/L阿托伐他汀能明显抑制oxLDL诱导的HUVEC分泌IL-18(P＜0.05,P＜0.01),抑制效应呈浓度依赖性.结论:阿托伐他汀呈剂量依赖性地抑制ox-LDL诱导的人HUVECs分泌IL-18,促进内皮细胞增殖,保护内皮功能,从而发挥他汀类药物调脂外抗动脉粥样硬化作用.     

阿托伐他汀通过上调大电导钙敏感钾通道电流影响大鼠主动脉平滑肌细胞膜电位研究

目的探讨阿托伐他汀通过上调大电导钙敏感钾通道(BKca)电流影响大鼠主动脉平滑肌细胞(ASMCs)膜电位机制。方法浓度分组:生理盐水对照组、阿托伐他汀浓度分别为10、25、50、100、150μmol/L细胞共培养组。应用+/-BKca通道阻断剂iberiotoxin(IBTX,100 nmol/L)时通过激光共聚焦显微镜检测ASMCs膜电位;全细胞膜片钳技术检测ASMCs全细胞钾电流密度(pA/pF)。结果ASMCs与阿托伐他汀共培养后细胞膜电位荧光值下降,呈阿托伐他汀浓度依赖性;与对照组比较,100μmol/L及150μmol/L阿托伐他汀组荧光值下降,有统计学意义(P0.05)。对照组中加入IBTX明显降低pA/pF值(P0.05);与对照组比较,阿托伐他汀共培养组pA/pF值增加,有统计学意义(P0.05);而100μmol/L阿托伐他汀+IBTX组电流密度变化无统计学意义(P0.05)。与100μmol/L阿托伐他汀组比较,100μmol/L阿托伐他汀+IBTX组pA/pF值减小,有统计学意义(P0.05)。结论阿托伐他汀上调BKca通道电流导致ASMCs超极化,进而影响血管平滑肌细胞生物学活性。     

阿托伐他汀对培养的兔脂肪细胞凝血和纤溶因子的影响及其机制

目的:观察阿托伐他汀对培养的兔脂肪细胞表达组织因子(TF,凝血因子Ⅲ)、I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI1)的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:取正常兔(n=4)脂肪组织分离培养脂肪细胞,实验分3组:空白对照组、阿托伐他汀干预组和甲羟戊酸加阿托伐他汀干预组,后两组分别设有不同浓度,以阿托伐他汀或甲羟戊酸孵育兔脂肪细胞24小时后收集细胞。逆转录聚合酶链反应测定脂肪细胞TF和PAI1信使核糖核酸(mRNA)表达。用酶联免疫吸附法测定TF和PAI1蛋白浓度。结果:阿托伐他汀干预组随着阿托伐他汀浓度的增加,TF和PAI1蛋白水平逐渐下降,在阿托伐他汀浓度为10μmol/L时,其抑制作用最大,脂肪细胞TF、PAI1蛋白水平较空白对照组有极显著性差异(P<0.01)。甲羟戊酸加阿托伐他汀干预组加入1μmol/L甲羟戊酸后阿托伐他汀对脂肪细胞TF、PAI1mRNA表达的抑制作用可以被甲羟戊酸逆转,与空白对照组比较,有极显著性差异(P<0.01);加入100μmol/L的甲羟戊酸几乎完全逆转了阿托伐他汀对脂肪细胞TF、PAI1mRNA表达的抑制作用。结论:阿托伐他汀能抑制兔脂肪细胞TF、PAI1mRNA和蛋白表达,其机制可能是通过甲羟戊酸代谢途径实现的。     

阿托伐他汀对高葡萄糖诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用

目的研究阿托伐他汀对醛糖还原酶(AR)和核因子NF-κB的表达及血管平滑肌细胞增殖的影响,探讨阿托伐他汀抗细胞增殖的可能机制。方法用高浓度葡萄糖诱导大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)AR基因表达,然后加入不同浓度的阿托伐他汀,培养3d后用台盼蓝染色行细胞计数。并采用RT-PCR、免疫组化、原位杂交等方法,观察阿托伐他汀对NF-κB和AR基因表达及VSMC增殖的影响。结果1)随着阿托伐他汀浓度的提高,VSMC计数逐渐减少。2)正常浓度葡萄糖(5·6mmol/L)时,NF-κB表达不明显,高浓度葡萄糖(22·5mmol/L)时,NF-κB表达强阳性,阿托伐他汀则可明显抑制这一表达,0·1μmol/L阿托伐他汀时,NF-κB表达即有降低,10μmol/L阿托伐他汀几乎完全抑制NF-κB的表达。3)高浓度葡萄糖可明显诱导AR基因的表达,阿托伐他汀对其表达有抑制作用,且呈剂量依赖性。与高浓度葡萄糖组相比,阿托伐他汀0·1、1、10μmol/L分别使VSMC的ARmRNA下调12%、45%和80%(P均<0·05)。结论1)阿托伐他汀可抑制VSMC增殖。2)阿托伐他汀可抑制AR及NF-κB的表达。3)阿托伐他汀可能是通过抑制AR及NF-κB的表达继而抑制VSMC的增殖。     

氧化型低密度脂蛋白对骨髓内皮前体细胞增殖和细胞功能及凋亡的影响

目的研究氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)对骨髓内皮前体细胞(EPCs)增殖抑制、细胞功能及促凋亡的影响,观察阿托伐他汀是否对其有保护作用。方法密度梯度离心法从猪的骨髓中分离出EPCs,将细胞分为3组,A组(培养液中不加ox-LDL),B组(ox-LDL 10 mg/L),C组(预先给予阿托伐他汀1μmol/L+ox-LDL 10 mg/L)。四甲基偶氮唑盐法检测细胞的增殖能力、流式细胞仪检测细胞凋亡,同时测定细胞培养液中一氧化氮及一氧化氮合酶含量,观察对细胞功能的影响。结果ox-LDL可引起骨髓EPCs增殖能力降低,促进细胞凋亡,使细胞功能受损,阿托伐他汀可以减弱ox-LDL对细胞的不良影响。结论阿托伐他汀可以减弱ox-LDL引起的EPCs增殖能力降低,对ox-LDL引起的EPC凋亡及细胞功能的损害有保护作用。     

CREG在动脉粥样硬化血管中表达的变化

目的:探讨E1A激活基因阻遏子（CREG）在动脉粥样硬化(AS)发展中的作用。方法: 采用Western blot方法检测AS患者血管中CREG表达的变化。用高脂饲料喂养兔子的方法模拟AS的自热进程,观察血管的形态学变化。用免疫组化染色法检测血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及CREG、SMα-actin和SM MHC表达的变化。结果: 在AS患者的血管中,CREG的表达明显下调。在动物模型中,以高脂饲料喂养兔1个月时,血管内皮出现不光滑、内膜增厚,中膜VSMCs出现表型转化,收缩蛋白SMα-actin和SM MHC的表达开始下降,细胞出现增生,此时CREG的表达也开始下调。以高脂饲料喂养兔2个月时,可见内皮有中断、破损现象,内膜增厚明显,增殖细胞核抗原(PCNA)表达阳性的细胞明显增多,CREG的表达进一步下调,VSMCs中的收缩蛋白也进一步下降。结论: 在AS进程中,血管中膜的VSMCs由收缩表型向合成表型转化,细胞增生活跃、分化减弱,CREG随着AS的发展,在VSMCs中的表达逐步下降,提示CREG作为维持VSMCs分化的蛋白与AS的发生发展密切相关。     

兔腹主动脉粥样硬化支架植入后血管壁及内膜改变

目的通过建立兔腹主动脉粥样硬化植入支架动物模型,探讨支架植入后血管壁和内膜变化及发生机制.方法采用兔腹主动脉内膜剥脱术加含1.5%高胆固醇的高脂饮食来建立动脉粥样硬化动物模型,并在此基础上建立兔粥样硬化腹主动脉植入支架模型,并通过组织病理学检查,来揭示支架植入后血管壁和内膜组织形态学变化和病变的发生机制.结果在动脉粥样的动物模型基础上所建立兔腹主动脉粥样硬化植入支架动物模型,经组织形态学和免疫组化检查显示:动物模型目标血管段管腔内膜明显增厚、血管出现不同程度的狭窄,新生内膜中有大量增殖细胞核抗原(PCNA)高表达(着色强度IS:5.268±0.475)的血管平滑肌细胞(VSMC)和泡沫细胞及细胞外基质(ECM).经计算机图像分析仪测定其组织形态学指标分别为残余管腔面积[(9.67±0.18)mm2]、最大内膜厚度[(1.33±0.05)mm]、内膜面积[(5.78±0.23)mm2]和狭窄程度[(31.02±1.91)%].结论本实验成功地建立了兔腹主动脉粥样硬化植入支架动物模型,并认为支架术后血管新生内膜中VSMC过度增殖是导致支架植入后管腔内膜明显增厚的可能原因.     

全反式维甲酸对兔颈动脉粥样硬化性狭窄中平滑肌细胞凋亡及其机制的研究

目的观察全反式维甲酸（ATRA）对兔颈动脉粥样硬化性狭窄后平滑肌细胞凋亡的影响。方法新西兰兔40只，随机分为3组：对照组（CON）、手术组（SUR）、治疗组（TRE），均给予高脂饮食，两周后手术组和治疗组用空气干燥法建立颈动脉粥样硬化模型，治疗组于术前给予全反式维甲酸灌胃。分别于术后两周、四周处死动物取病变处血管，HE染色后观察观察内膜增生情况，并用TUNEL法检测细胞凋亡、免疫组化检测凋亡抗原基因Fas。结果形态学观察显示内膜增生程度由强到弱为：SUR〉TRE〉CON。在治疗组凋亡细胞TUNEL阳性细胞数最多，Fas表达最明显。结论ATRA具有诱导平滑肌细胞凋亡的作用，在一定程度上抑制血管内膜增生，抑制血管损伤后再狭窄，其机制可能是通过FAS／FASL途径。     

adipophilin及蛋白激酶C在动脉粥样硬化模型中的表达

目的探讨动脉粥样硬化病变区动脉壁增厚与adipophilin表达及蛋白激酶C(PKC)活性三者之间的关系。方法将24只新西兰白兔随机分为对照组(12只)和实验组(12只)。高TC饮食喂饲12周,动脉切片HE染色;采用PepTagAssay法检测PKC活性变化,Western blot印迹和免疫组织化学染色检测PKCα和adipophilin表达。并进一步在细胞学水平观察平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞PKC活性的分布及adipophilin的表达。结果主动脉病变区可见内膜增生、中层增厚,脂质条纹突起,增生内膜内蓄积大量的泡沫细胞。病变区PKC活性和adi-pophilin表达上调,与adipophilin阳性颗粒仅局限于增生内膜不同,PKCα在内膜、近内膜的中层区均呈强阳性表达。细胞学实验显示adipophilin表达于巨噬细胞,而PKC活性则以平滑肌细胞最强,内皮细胞最弱。结论动脉粥样硬化病变区内膜增生、中层增厚可能与PKC介导的细胞增殖凋亡紊乱及adipophilin介导的脂质蓄积有关。在巨噬细胞adipophilin的表达可能与细胞膜PKC活性的改变有着某种潜在联系。     

血管紧张素转化酶2和血管紧张素1-7在兔动脉粥样硬化斑块中的表达

目的观察血管紧张素转化酶2和血管紧张素1-7在兔动脉粥样硬化斑块中的表达,确定斑块中表达血管紧张素转化酶2蛋白的细胞类型。方法雄性新西兰大白兔动脉内膜损伤术后饲以高脂饲料4个月建立动脉粥样硬化模型。取腹主动脉组织进行免疫组织化学染色。结果血管紧张素转化酶2和血管紧张素1-7蛋白在兔腹主动脉斑块中表达,大多数的巨噬细胞、部分平滑肌细胞和内皮细胞都表达血管紧张素转化酶2。血管紧张素1-7主要在血管紧张素转化酶2阳性区域表达,分布于血管紧张素转化酶2阳性细胞胞外。结论血管紧张素转化酶2和血管紧张素1-7都在兔动脉粥样硬化斑块中表达,血管紧张素转化酶2及血管紧张素1-7在动脉粥样硬化发生发展中的作用值得进一步探讨。     

S18886, a selective TP receptor antagonist, inhibits development of atherosclerosis in rabbits

OBJECTIVE: To investigate the effect of S18886, a novel TP (thromboxane A2 and prostaglandin endoperoxide) receptor antagonist, on the development of aortic fatty streaks and advanced lesions in a rabbit model of atherosclerosis and restenosis. METHODS AND RESULTS: The right iliac artery of 96 rabbits (8 groups, n=12/group) was balloon injured, then the animals were fed a cholesterol-enriched diet for 6 weeks. In Groups 1-4, concomitant oral administration of S18886 at 5 mg/kg/day over the 6-week-period reduced the intima to media ratio of lesions in the uninjured aorta and injured iliac artery, the accumulation of macrophages and the expression of ICAM-1 compared with 1 mg/kg/day S18886, 30 mg/kg/day aspirin and placebo, with no effect on body weight or plasma cholesterol levels. In Groups 5-8, 2 weeks of treatment with 5 mg/kg/day S18886 reduced the intima to media ratio of restenosing lesions when pre-formed iliac artery lesions underwent a second balloon injury at week 6. The smaller lesions resulting from S18886 treatment correlated with a significant decrease in the neointimal area occupied by macrophages, as well as in ICAM-1 expression, with no effect on the smooth muscle component. Aspirin treatment had no significant effect on the neointimal smooth muscle component, but partially inhibited macrophage infiltration, without inhibiting ICAM-1 expression. CONCLUSION: Inhibition of the TP receptor using S18886 causes a significant decrease in the recruitment of monocyte/macrophages within fatty streaks in the uninjured aorta and within primary and restenosing atherosclerotic lesions in the iliac artery of rabbits. Since TP receptor agonists, such as thromboxane A2, prostanoid endoperoxides and isoprostanes participate in vessel wall inflammation and are localized and increased in atherosclerotic plaques, treatment with S18886 may enhance atherosclerotic lesion stability by attenuating inflammatory processes that ultimately lead to plaque rupture.     

阿托伐他汀对兔主动脉粥样硬化斑块和脂肪酸结合蛋白的抑制作用

目的观察阿托伐他汀对兔动脉粥样硬化斑块和血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(AFABP)的作用机制。方法 16只新西兰大白兔给予高TC饲料饲养8周后,随机分为高TC组(继续饲以高TC饲料4周)和阿托伐他汀组(在饲以高TC饲料的基础上给予阿托伐他汀2.5 mg·kg~(-1)·d~(-1)4周),每组8只。另选8只普通饲料饲养12周的新西兰大白兔作为对照组。分析观察前、8和12周兔血脂和AFABP水平的变化;12周末处死兔,取主动脉进行病理学检查;RT-PCR测定主动脉AFABP mRNA的表达。结果与高TC组比较,阿托伐他汀组兔12周时血清TC、LDL-C、AFABP水平和AFABP mRNA表达均明显降低(P0.01)。对照组、高TC组、阿托伐他汀组斑块/内膜面积比分别为0、(75.80±8.21)%和(46.11±3.56)%,差异显著(P0.01);内膜厚度分别为(4.12±0.29)μm、(74.18±10.25)μm和(39.45±5.68)μm;内膜/中膜比分别为0.05±0.01、0.85±0.31和0.48±0.23,差异显著(P0.01)。结论阿托伐他汀具有抗动脉粥样硬化作用,其降低兔血清AFABP水平及主动脉AFABP mRNA的表达可能是其作用机制之一。     

Mycophenolate mofetil treatment reduces cholesterol-induced atherosclerosis in the rabbit

Immunosuppressive therapy has been shown to either improve or, more frequently, enhance the development of atherosclerosis. We tested the effect of mycophenolate mofetil (MMF), an inhibitor of nucleotide synthesis widely used in transplant therapy, in diet-induced atherosclerosis in the rabbit. Two groups (n=10 each) of New Zealand White (NZW) rabbits were fed a 1% cholesterol diet for 12 weeks. One group received MMF (CHOL+MMF group) by gastric gavage (30 mg/kg daily) and the other group (CHOL) received the same volume of saline by the same route. There were no differences in the serum cholesterol (mean values > or =30 mmol/l in both groups after 2 weeks) or in the triglyceride, blood sugar, total protein, and albumin serum levels and weight gain in both groups of animals. The cholesterol-fed untreated rabbits had atherosclerotic plaques covering 43.9.1+/-SD 16.40% of their thoracic aorta and 41.9+/-22. 59% of their abdominal aorta, while the MMF treated group had 18. 5+/-7.17% and 17.7+/-9.71%, respectively (P<0.01). The cholesterol content of the aorta (mg/g) in the cholesterol-fed untreated group was 4.61+/-SD 1.21 in the thoracic aorta and 4.54+/-2.07 in the abdominal aorta, whereas the MMF treated group had and 2.83+/-0.84 and 2.77+/-1.44, respectively (P<0.01). Infiltrating macrophages (RAM 11 positive cells/100 nuclei) in the intimal layer of the aorta were 58.4+/-SD26.16 in the CHOL group and 8.5+/-5.51 in the CHOL+MMF group: (P<0.001). CD18 positive cells/100 nuclei were 27.4+/-17.6 in the CHOL group and 5.3+/-3.82 in the CHOL+MMF group (P<0.01), and the intima/media ratio was 0.66+/-0.11 in the CHOL group and 0. 30+/-0.09 in the MMF treated rabbits (P<0.001). MMF also reduced proliferating smooth muscle cells (HHF35 positive) infiltrating between the macrophages. These results indicate that MMF ameliorates importantly the atherogenic potential of a high cholesterol diet and this effect is associated with a reduction in macrophage and foam cell infiltration and smooth muscle cell proliferation and infiltration. Since chronic treatment with this drug is given routinely in various clinical conditions with relatively minor side effects, consideration may be given to its use as adjuvant therapy in atherosclerotic cardiovascular disease.     

The hyperlipidemic hamster as a model of experimental atherosclerosis

Male hamsters were fed a hyperlipidemic diet consisting of standard chow supplemented with 3% cholesterol and 15% commercial butter for 12 months. In about 3 weeks serum total cholesterol doubled, raised 4-fold after the 4th week and after 10 months attained a 17-fold value. Low density lipoproteins (LDL)-cholesterol increased 4-fold after 4 weeks and about 13-fold after 10 months compared to control animals. In the first 2 weeks mononuclear cells began to adhere to the endothelium and a very intense stromal reaction appeared in the intima of the aortic arch. At the end of the 4th week of diet, Oil Red O stainable deposits were visible on the thoracic aorta, mostly on the arch, some of them as isolated, lipid-laden cells and others distributed on focal areas. Smooth muscle cells (SMC) appeared also in the intima of hyperlipidemic hamsters, compared to normal animals which had no macrophages or smooth muscle cells in the intima of the aortic specimens examined. Up to 6 months, smooth muscle cells in the intima and media began to load with lipids, as well as endothelial cells. After 10 months the affected zones looked like human atherosclerotic plaque with huge cholesterol crystal deposits, calcium deposits and necrosis. The endothelium, though very thinned and loaded with lipids, was morphologically intact.