磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路与肿瘤治疗

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路是细胞内重要信号转导通路之一,参与了细胞增殖、凋亡及分化等功能的调控作用.近年研究表明,在许多肿瘤中发现PI3K/Akt通路活性异常,而其通路的活性紊乱不仅能导致细胞恶性转化,并与肿瘤细胞的迁移、黏附及肿瘤血管生成等密切相关.因此,对于该通路的深入研究有助于推动肿瘤治疗领域的进一步发展.本文将PI3K/Akt信号通路的组成、功能及其目前与PI3K/Akt信号通路相关的各类肿瘤治疗的机制研究进展作一综述.     

中医药对血管新生相关信号通路的影响

血管新生是机体常见的重要生理、病理过程,其过程涉及多种细胞、细胞因子及相关信号通路,多种疾病的发生发展均血管新生密切相关。细胞因子通过信号转导通路调节血管新生相关细胞的迁移、增殖、凋亡影响血管新生。近年来对血管新生机制的最新研究表明,VEGF通路、Notch通路、PTEN/PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路参与调节血管新生。中医药可通过调节信号转导通路调节血管新生,在治疗以血管新生为主要病变基础的疾病上取得了一定成绩。     

脑源性神经营养因子通过AKT和ERK1/2信号通路诱导内皮细胞血管生成

本研究探讨脑源性神经营养因子（BDNF）促进血管新生的作用及其参与的信号通路,为抗肿瘤血管生成的研究提供新的实验依据。以人脐静脉内皮细胞为对象,采用Western blot方法检测细胞内磷酸化Akt、ERK1/2蛋白质的表达;采用Transwell小室迁移实验和管腔形成实验评价体外内皮细胞血管新生的能力,MTT法检测内皮细胞增殖活性,FITC-Annexin-Ⅴ/PI双染流式细胞术分析细胞调亡。结果表明：BDNF以时间依赖性的方式激活PI3K/Akt和MEK1/ERK信号通路。应用PI3K激酶抑制剂Ly294002、MEK1激酶抑制剂PD98059可以明显阻断BDNF对PI3K/Akt、MEK1/ERK信号通路的激活。100ng/ml的BDNF体外促内皮细胞血管新生能力与25ng/ml血管内皮生长因子（VEGF）相当,其中BDNF诱导的细胞迁移分别被Ly294002和PD98059阻断,其抑制率分别约为74%和36%;同样,Ly294002、PD98059可部分阻断BDNF诱导的小管形成效应,其阻断率分别约57%和37%;而BDNF的促增殖效应仅被PD98059拮抗,抑制凋亡效应仅受Ly294002影响。结论：BDNF在体外有促血管新生的作用。PI3K/Akt和MEK1/ERK信号通路以不同机制共同调节这一过程,其中PI3K/Akt信号通路起着更为重要的调节作用。     

PI3K/Akt信号传导通路与肿瘤多药耐药研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt),PI3K/Akt]信号传导通路作为细胞生存重要通路之一,在促进细胞生长、增殖,促进细胞运动、侵袭,抑制细胞凋亡,促进血管生成,抵抗化疗和放疗等方面起重要作用.近年来,关于PI3K/Akt 信号通路与药物耐药性关系的研究越来越多,并被认为是化疗耐药治疗的新靶点.Akt是PI3K/Akt 通路中的关键性效应分子,多种肿瘤组织中都有Akt 的过度表达和活化.多项实验表明,化疗药物可增加Akt 磷酸化水平,使肿瘤细胞产生化疗耐受,深入研究其作用机制,可能为肿瘤的基因治疗、抗肿瘤药物开发提供新靶点.     

EGFR/PI3K/Akt细胞信号传导通路与肿瘤

表皮生长因子受体(EGFR)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB,也称Akt)信号通路是生物体内一条非常重要的生存信号通路。EGFR通过二聚化后刺激Ras蛋白,导致磷酸化级联反应的发生来激活PI3K/Akt信号通路,从而引起肿瘤的发生发展。本文从EGFR/PI3K/Akt信号传导通路对肿瘤的调节机制等多个方面综述了EGFR/PI3K/Akt信号通路与肿瘤的关系。     

靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的研究进展

胰腺癌（Pancreatic Cancer,PC）作为高侵袭性恶性肿瘤，其发病率逐年上升。对于不适合手术治疗的患者，靶向治疗具有明显优势。肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管生成等生物学行为受磷脂酰肌醇3激酶信号通路的调节，使用PI3K抑制剂可改善患者预后。目前靶向PI3K抑制剂，已在淋巴造血系统肿瘤和其它实体瘤的临床试验中取得较好结果，但在胰腺癌中研究较少。基于此，我们回顾了PI3K通路研究情况，并就靶向PI3K信号通路抑制剂在胰腺癌治疗中的新进展作一综述。     

PI3K/Akt信号传导途径——多发性骨髓瘤治疗的新靶点

PI3K/Akt途径是细胞内重要信号转导通路,它通过影响下游凋亡蛋白、细胞周期调节蛋白等效应分子的活化过程,对细胞内抑制凋亡、促进增殖发挥关键作用.PI3K/Akt通路分子的基因突变,或上游调控基因PTEN的调节,均可导致该通路过度激活、细胞生存与凋亡失衡及正常细胞发生恶性转化.研究发现PI3K/Akt途径对多发性骨髓瘤细胞的重要影响因子白细胞介素6和胰岛素样生长因子-1均有显著作用,并且该途径下游靶基因mTOR,p53、NF-кB和BAD等在多发性骨髓瘤细胞株中均发挥作用.新型的通路抑制剂已进入临床试验,抑制该信号通路成为肿瘤预防和靶向治疗及逆转耐药的热点.本文就PI3K/Akt信号转导途径及其在多发性骨髓瘤中的靶向治疗机制和针对该途径出现的治疗药物作一综述.     

PI3K/AKt/mTOR信号通路与肿瘤关系的研究进展

近年来,随着人们对肿瘤信号通路的不断研究,其中尤以PI3K/AKt/m TOR信号通路已逐渐成为研究热点,胞內磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)作为该信号转导通路中重要的介导分子,发挥着不可或缺的作用。因此,本文就PI3K/AKt/m TOR信号通路的激活及其主要效应分子的作用机制,与肿瘤及血管瘤之关系的研究进展作一介绍。     

磷酸酶与张力蛋白同源物在多种疾病中的研究进展

磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)基因,又称MMAC1或TEP1,为1997年发现的抑癌基因,属于PTP(proteintyrosinephosphatases)基因家族成员。PTEN具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性,其底物是磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。研究发现:PTEN可以通过去磷酸化PIP3调节下游效应分子及信号通路,如AKT/PKB激酶、PI3K/AKT/MTOR信号通路等。PTEN具有广泛的生物学特性,参与肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病、纤维化和神经系统疾病、自身免疫病的发生及发展,在多种疾病中起重要作用。     

IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路失衡与孤独症关系研究进展

IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路在调节细胞生长、增殖、分化、能动性、生存、代谢和蛋白质合成过程中起重要作用。孤独症是广泛性发育障碍疾病,病因机制复杂,其发展与其分子机制改变是近年研究的热点。IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路失调与孤独症发生有关,该信号通路在孤独症的诊断、治疗中可能有重要作用。本文就IGF-1/PI3K/Akt/mTOR信号通路失衡与孤独症关系的研究进展作一综述。     

ABCG2对多发性骨髓瘤侧群细胞及相关通路的作用

目的:探讨ABCG2的生物学特性及其对多发性骨髓瘤(MM)侧群细胞(side population cells,SP cells)的作用,以探究逆转药物耐药的办法。方法:利用siRNA干扰多发性骨髓瘤细胞,使ABCG2表达沉默。对比干扰前后多发骨髓瘤侧群(SP)细胞比例、细胞增殖速度、细胞对化疗药物敏感性,进一步了解ABCG2的生物学功能及其在调控多发骨髓瘤侧群细胞及PTEN/PI3K/AKT信号通路发挥的作用。结果:siRNA干扰可以下调ABCG2的表达,干扰后的MM细胞ABCG2在mRNA及蛋白水平上表达明显降低。siRNA干扰后MM细胞增殖能力略有减弱, PTEN表达升高,PI3K/AKT通路活性受到抑制,SP细胞比例降低,同时细胞对化疗药物的反应能力增强。结论:在多发性骨髓瘤中,ABCG2的下调可负反馈上调PTEN的表达,PI3K/AKT信号通路受抑,SP比例下调,增强药物敏感性。     

PI3K/AKT信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展

肺癌是目前全世界范围内发病率和死亡率均最高的恶性肿瘤。磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路是所有人类癌症中最重要的致癌途径之一,该通路在肿瘤的发生、增殖以及诱导上皮-间质转化(EMT)等方面扮演者重要角色,并且对于肿瘤的获得性耐药也有影响。目前针对PI3K/AKT信号通路在非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗方面已进行了比较广泛的研究。本文就PI3K/AKT信号通路在NSCLC发生发展及治疗中作用的研究进展进行综述。     

PI3K／AKT／mTOR信号通路在造血干细胞中作用的研究进展

PI3K／AKT／mTOR信号通路调节细胞生长、增殖和存活等生命过程,在多种细胞生命过程中起着关键的作用,在造血干细胞中同样也扮演着重要的角色。过度激活PI3K／AKT／mTOR信号通路会造成造血干细胞的耗竭,而抑制PI3K／AKT／mTOR信号通路,则B细胞的分化会受到显著的抑制。本文系统介绍PI3K／AKT／mTOR信号通路中关键节点的蛋白,包括PI3K,AKT,mTOR,FoxO和GSK-3等在造血干细胞中作用的最新研究进展。     

Ras/MAPK与PI3K/Akt信号转导通路及其相互作用

Ras/MAPK通路和PI3K/Akt通路是膜受体信号向细胞内转导的重要途径,它们调节着细胞凋亡、生长以及一些重要基因的表达。在不同的细胞类型、不同的细胞分化时期、不同的实验条件下,PI3K/Akt通路和Ras/MAPK通路之间的相互作用都会十分明显地表现在这两条通路的不同阶段,这些为白血病和其他肿瘤的新治疗方案提供了重要的理论依据。现将PI3K/Akt和Ras/MAPK通路及其相互作用综述如下。     

鞘氨醇激酶信号通路

近年来,从信号传导通路水平对疾病发病机制进行阐述逐渐成为研究的热点,随着各条信号通路及其成员在疾病中的作用不断被阐明,从分子水平治疗疾病将会成为临床治疗的一个新方向。多项研究表明,鞘氨醇激酶(Sph K)信号通路是一条攸关细胞存亡的信号途径,在调节细胞增殖与凋亡、诱导迁移、调节炎症、血管形成以及肿瘤代谢等过程中起着重要作用。本文就Sph K信号通路与肾病、肿瘤及炎症性疾病发生发展之间的关系作一简单综述。     

PI3K/Akt信号转导通路在慢性髓性白血病中的作用

慢性髓性白血病(CML ) 是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性疾病,主要涉及髓系.甲磺酸伊马替尼在治疗CML方面取得了显著疗效,是肿瘤靶向治疗的典范.然而,随着近年来对伊马替尼的广泛应用,人们发现部分患者对其存在原发或继发耐药[1].因此进一步研究CML的发生、发展以及转移的分子机制,寻找新的针对CML的靶向治疗手段是非常必要的.近年来研究表明,磷脂酰肌醇激酶3/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路不仅在细胞代谢、细胞周期调控、血管生成等方面发挥作用,并与肿瘤的发生、发展、转移、治疗耐药性有关[2].我们对PI3K/Akt信号转导通路在CML中的作用作一综述.     

磷酸酶与张力蛋白同源物基因与中枢神经系统疾病

10号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)是一种具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制因子,能分别抑制磷酯酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)和丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路.以往对PTEN的研究主要着重于肿瘤方面,很多肿瘤都发生了该基因的缺失或失活.而近年的研究表明,PTEN在神经系统中也具有重要作用,可调控神经细胞的增殖、迁移、分化和凋亡.     

Ang-Tie2通路与血管生成关系的研究进展

Tie2是一种新的酪氨酸激酶受体,它与其配体血管生成素(Angiopoietin,Ang)在血管内皮细胞表面上特异性表达.近年来研究发现,Ang/Tie2是调节血管生成的一条重要通路,与生理及病理状态下的血管生成都存在相关,本文对Ang/Tie2的结构、功能、与炎症、损伤、肿瘤的关系等展开综述.     

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与淋巴瘤形成

大量研究显示PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活在淋巴瘤的形成及发展中起着重要作用,该信号通路上主要分子的抑制剂为淋巴瘤的靶向治疗提供了新方向.本综述介绍并总结了PI3K/Akt/mTOR信号传导通路概况、该通路在各淋巴瘤亚型上的最新研究发现以及mTOR抑制剂在淋巴瘤靶向治疗方面的应用前景.     

PI3K/Akt信号传导通路在替莫唑胺诱导脑胶质瘤细胞耐药中的作用研究

目的观察替莫唑胺耐药脑胶质瘤细胞中激活磷脂酰肌醇3激酶/PKB蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号传导通路活化情况,并对PI3K/Akt信号传导通路在替莫唑胺诱导脑胶质瘤细胞耐药中的作用机制进行探讨。方法采用Western blot方法检测耐药脑胶质瘤细胞(U251/TMZ)和非耐药脑胶质瘤细胞中PI3K/Ak信号传导通路的活化情况。采用PI3K/Akt信号传导通路特异性阻断剂LY294002阻断U251/TMZ中PI3K/Akt信号传导通路,检测替莫唑胺对U251/TMZ细胞活性的影响。采用Western blot方法检测LY294002作用后,U251/TMZ细胞中Bcl-2、MDR1、Topo Ⅱ、ARF和p53等蛋白表达变化情况。结果耐药脑胶质瘤细胞中PI3K/Akt信号传导通路活化情况显著增强(P0.01)。阻断PI3K/Akt信号传导通路后,替莫唑胺对U251/TMZ耐药脑胶质瘤细胞的抑制率明显高于对照组(P0.05)。阻断PI3K/Akt信号传导通路后,耐药相关基因Bcl-2和MDR1的表达显著降低(P0.01),Topo Ⅱ的表达显著升高(P0.01),同时抑癌基因ARF和p53的表达显著升高(P0.01)。结论 PI3K/Akt信号传导通路参与替莫唑胺耐药脑胶质瘤细胞的形成,其机制可能与PI3K/Akt信号传导通路对耐药相关基因Bcl-2、MDR1和Topo Ⅱ及抑癌基因ARF和p53的表达调控有关。