作用于外周苯二氮受体的新型抗焦虑剂

外周苯二氮 受体位于线粒体上 ,调节胆固醇在线粒体膜上的转运速率 ,而胆固醇是线粒体合成类固醇的原料 ,合成的类固醇能调节GABAA 受体的行为。外周苯二氮 受体和适当的配体结合后 ,通过调节类固醇的合成间接地调节GABAA 受体的行为 ,表现出明显的抗焦虑作用。此类化合物没有传统抗焦虑剂的肌松、镇静等副作用。本文介绍了外周苯二氮  受体的生理生化机制及其在抗焦虑中的作用以及作用于外周苯二氮 受体的几类新的抗焦虑化合物     

吲哚衍生物I_(20)的抗焦虑作用及机制研究

目的　研究外周型苯二氮卓受体配基吲哚衍生物I2 0的抗焦虑作用及作用机制。方法　在小鼠高架十字迷宫模型和小鼠明暗箱模型上评价I2 0 的抗焦虑活性 ,用放免法测定给予不同剂量的I2 0 在不同时间点大鼠血清中神经类固醇孕酮的含量。结果　I2 0 (1mg·kg-1,ip)能增加小鼠在开臂内运动时间百分率和小鼠穿箱次数 ,在小鼠高架十字迷宫与明暗箱模型上显示出抗焦虑作用 ;I2 0 在实验剂量下 (2 0mg·kg-1,ip)对小鼠自主活动性无影响 ,表明该化合物在抗焦虑的剂量下无镇静的副作用。放免测定结果表明 ,I2 0 能剂量依赖与时间依赖地增加大鼠血清中孕酮的含量。结论　I2 0 可能是通过与外周型苯二氮卓受体结合 ,增加体内神经类固醇孕酮的释放 ,间接调控GABAA 受体的功能来发挥抗焦虑作用     

转位蛋白18kDa:未来治疗神经精神疾病的新靶点

转位蛋白18 kDa曾命名为外周型苯二氮(艹卓)受体,2005年把曾称为外周型苯二氮(艹卓)受体的第一亚单位(DB1, 18 kDA)重命名为TSPO。TSPO在中枢神经系统中主要分布于胶质细胞线粒体外膜,并在与甾体合成相关的组织中高度表达,参与甾体合成,细胞凋亡和免疫调节等生理调节,其表达与各种神经病变中的脑内炎症和反应性胶质化有关。TSPO配体在临床上具有诊断和治疗神经精神疾病的价值。本文阐述TSPO命名的由来和分子基本结构特征, 在中枢神经系统中胶质细胞线粒体外膜的分布以及其参与神经类固醇合成、线粒体凋亡和免疫调节等生理功能,进一步综述现今TSPO配体用于诊断和治疗神经精神疾病的现状。     

佐匹克隆

佐匹克隆Zopiclone，由法国罗钠普朗克公司研制，1987年首次在法国上市，商品名Imovan“忆梦返”。佐匹克隆是非苯并二氮杂类药物，为激动GABAA受体，增强GABA抑制作用的吡咯环酮类化合物：作用于苯二氮卓受体，但结合方式不同于苯二氮卓类药物，为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数。     

去甲肾上腺素系统参与苯二氮12的抗焦虑作用

在安定的药物鉴别性刺激抗焦虑模型上,中枢肾上腺素突触前α_2受体激动剂可乐定(10～60μg/kg),不仅可使安定的量效曲线显著左移,而且可使氯氮(艹卓)和Ⅰ型苯二氮(艹卓)受体激动剂CL218872对安定鉴别性刺激泛化的量效曲线显著左移。中枢肾上腺素突触前α_2受体拮抗剂育亨宾可阻断可乐定的这一作用,且使安定量效曲线显著右移。安定鉴别性刺激,可被中枢苯二氮(艹卓)受体拮抗剂Ro15-1788完全阻断,而GABA_A型受体拮抗剂荷包牡丹碱则不能阻断。结果提示,中枢去甲肾上腺素系统参与介导苯二氮(艹卓)抗焦虑作用。     

2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物的合成与抗焦虑活性研究

目的寻找水溶性较好、抗焦虑活性较强的新型化合物。方法设计合成2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺类化合物,通过体外苯二氮受体竞争结合实验及小鼠高架迷宫行为实验,评价化合物的体内外抗焦虑活性,分析化合物的构效关系。结果与结论共合成28个新型化合物,通过1H-NMR和MS确证其结构,其中I8和I10水溶性良好。苯二氮受体竞争结合实验结果表明,化合物Ⅰ1、Ⅰ8、Ⅰ10、Ⅰ13、Ⅰ19与苯二氮受体的亲和力与阳性对照药物Ro5-4864相当,在浓度为100nmol/L时,其对放射性配体与受体结合的抑制率分别为87%、89%、85%、89%和76%,而Ro5-4864为82%。对水溶性及活性均较好的化合物Ⅰ和Ⅰ进行小鼠抗焦虑活性评价结果表明,其具有明显的体内抗焦虑作用。     

2-芳基-3-吲哚取代乙酰胺类衍生物的合成及抗焦虑活性

目的　合成2-芳基-3-吲哚取代乙酰胺类化合物,从中筛选有抗焦虑作用而无镇静、肌松等副作用的活性化合物。方法　由取代苯和琥珀酸酐经傅-克反应得到取代苯甲酰基丙酸,取代苯甲酰基丙酸和氯甲酸乙脂生成混合酸酐,再和相应的胺反应得到取代酰胺,取代酰胺和取代苯肼经费歇尔反应得到目标化合物。结果　得到新化合物20个。结论　初步受体结果表明,多数化合物均与外周苯二氮受体有较强结合,在小鼠高架十字迷宫试验中发现一些化合物有明显的抗焦虑作用,且不能拮抗印防己毒素(PTX)诱发的惊厥作用,显示无镇静作用     

环吡咯酮类化合物的合成及其与苯二氮卓受体结合 的活性研究

目的 设计并合成环吡咯酮类化合物,并评价其与苯二氮卓受体的结合活性。方法 根据环吡咯酮类镇静催眠药佐匹克隆(zopiclone)的基本活性结构特征,设计了17个改变酯键侧链的环吡咯酮类化合物。以2,3-吡嗪二酸酐、2-氨基-5-氯吡啶为起始原料,经过5步反应得到目标产物。以苯二氮卓受体拮抗剂氚标氟马西尼([3H] Ro 15-1788)为工具药,氟马西尼为阳性对照药,通过测试所合成化合物与苯二氮卓受体竞争性结合活性,对目标化合物进行了初步的活性评价。结果与结论 合成得到了17个未见文献报道的环吡咯酮类化合物,结构均经MS和1H-NMR确证。活性筛选实验表明,部分化合物表现出一定的活性。     

半个世纪的争议——苯二氮()类药物临床应用50年

上个世纪50年代,苯二氮(艹卓)类药物进入临床使用,由于此类药物高效、安全、耐受性良好,目前苯二氮(艹卓)类药物已成为抗焦虑和失眠领域应用最广泛的药物。根据统计,全球有超过5000万人服用苯二氮(艹卓)类药物。苯二氮(艹卓)类药物目前仍是失眠和抗焦虑的一线治疗药物。 然而,由于许多原因,苯二氮(艹卓)类药物只是用于短期的抗焦虑及失眠的治疗,这是因为人们担心长期使用     

β-咔咻-3-羧酸酯的合成

苯二氮(艹卓)(Ⅰ)的药理作用是通过中枢神经系统特殊的结合部位传递的。“苯二氮(艹卓)受体”对于药理和临床上具有活性的苯二氮(艹卓)类药物有很高的专一性。和Ⅰ不同而能与那些受体结合的一组化合物是β-咔啉类化合物。其中β-咔啉-3-羧酸酯类比母体酸的亲合力大三个数量级(低纳摩尔范围),使得β-咔啉衍生物成为研究苯二氮(艹卓)受体机能的重要工具。再者其结构能成为设计苯二氮(艹卓)类新药的重要基础。     

大剂量右佐匹克隆致味觉异常1例

<正>右佐匹克隆为快速短效非苯二氮 类镇静安眠药,该药为γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,与苯二氮艹卓类结合于相同的受体和部位,作用区域不同,镇静、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥的作用明显,且治疗失眠症的疗效与安全性均优于艾司唑仑~([1]),故在临床上较为常用。与此同时,其滥用和成瘾倾向日     

艾司佐匹克隆的临床研究进展及应用

艾司佐匹克隆（eszopiclone）是佐匹克隆的立体异构体（S）-zopiclone，是最近被美国FDA批准上市的新型镇静催眠药，适应证为慢性失眠证。该药通过作用于苯二氮[艹卓]类（Ω-1型受体）-GABAA受体复合物特异的结合位点，使GABAA受体发生特异性构型改变，作为GABAA受体复合物的超效激动剂发挥镇静摧眠效果。艾司佐匹克隆对中枢苯二氮[艹卓]受体的亲和力比佐匹克隆强50倍。该药吸收快速完全，药动学特征与佐匹克隆相似。临床研究显示该药能有效地缩短睡眠潜伏期、改善睡眠维持和提高睡眠质量、延长总睡眠时间，无白天的后遗效应和精神运动性损害。现对其临床研究进展及临床应用进行综述。     

社交恐惧症药物治疗新进展

药物治疗是社交恐惧症(SP)的主要治疗手段,除传统的苯二氮艹卓类(BZ)抗焦虑药外,一些新型抗抑郁药因具有抗抑郁和抗焦虑双重作用,近年来被推荐用于SP的治疗,特别是选择性5羟色胺(5HT)再摄取抑制剂与选择性5HT和去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂。一些新型的非苯二氮艹卓类抗焦虑药因疗效好,不良反应少,应用日趋广泛。本文重点对BZ和非苯二氮艹卓类抗焦虑药以及新一代抗抑郁药、部分抗惊厥药治疗SP的进展情况进行综述。     

发展中的抗焦虑剂

抗焦虑剂的研究由单一的苯二氮Ｚｈａｎ类药物向多种非ＢＤＺ类药物迅速发展。本文阐述了最新研制的几种非ＢＤＺ类抗焦虑化合物的作用特点、可能的作用机理以及未来抗焦虑药的发展趋势。５－ＨＴ１Ａ受体强激动剂Ｓ１４５０６、胆囊收缩素－Ｂ受体拮抗剂ＣＩ－９８８和Ｎ－甲基－Ｄ天冬氨酸受体复全体上甘氨酸位点的拮抗剂５，７－ＤＣＫＡ，都具有“选择性抗焦虑”的特点。     

右佐匹克隆治疗失眠障碍研究进展

右佐匹克隆是由美国Sepracor公司开发的一种快速短效非苯二氮艹卓类镇静催眠药,是佐匹克隆的S-异构体,2004年被FDA批准用于治疗失眠障碍。与GABAA受体亲和力要明显强于苯二氮艹卓类药物,具有类似于苯二氮艹卓类药物的催眠效应,但对正常睡眠结构破坏更少,且比苯二氮艹卓类药物更安全。与佐匹克隆相比,右佐匹克隆具有药效更强、不良反应和毒性更小等优点。临床研究显示其能有效地缩短睡眠潜伏期、改善睡眠维持和提高睡眠质量、延长总睡眠时间。目前临床上主要用于治疗入睡及睡眠维持困难的失眠障碍。现对其治疗失眠障碍方面临床研究进展及临床应用进行综述。     

1,4-苯并二氮-3-取代氨基乙酸酯类化合物的合成

本文报道了一系列1,4-苯并二氮(艹卓)-3-取代氮基乙酸酯类化合物的合成。A_3与取代氨基乙酸直接酯化制备最终产物,用DCC作缩合剂时只分离到反应的中间体;改用活性更大的1,1′-碳酰二咪唑作缩合剂,反应获得成功。合成的新化合物能溶于水。放射配体-受体抑制试验表明,这些化合物与苯并二氮革受体的亲和力较强,IC_(50)在10~(-8)～10~(-10)之间,其中A_9与苯并二氮(艹卓)受体的亲和力比氟安定高一个数量级,比安定高两个数量级。     

研制咪唑并喹啉和咪唑并嘧啶苯二氮类受体配基的途径

本文介绍了一系列强的苯二氮(艹卓)(BDZ)受体配基的研究过程。从构效关系研究产生了苯甲酰咪唑并喹啉RU32514,由此还产生了咪唑并嘧啶RU32698。RU32698在动物模型上有强的抗焦虑活性,几乎没有镇静作用,也无肌肉松弛作用。进一步研究得到噁二唑基咪唑并嘧啶RU33203,是一种强的BDZ受体部分激动剂,还得到嘧唑基咪唑并嘧啶RU33356,是第一个有拮抗剂/逆转激动列性质的化合物。     

GABAA受体的亚型以及药理学作用

增强GABA介导的突触传递是各种精神失常疾病的药药治疗基础。GABAA受体作为一种多能性的药物靶点表现出了不寻常的结构差异性：由于少18个亚单位装配而成。然而，从功能上区分GABAA受体还有待对体内受体基因深入的了解。各种GABAA受体变构调节剂作用的语据，特别是苯二氮Zuo类化合物，都可以归因于将要讨论的特殊GABAA受体亚型。这些发现开辟了这类药物发展的新途径。     

外周型苯二氮卓受体在大鼠各组织中相对含量的比较

使用〔~3H〕PK11195做为配体,比较大鼠组织中外周型苯二氮卓受体的相对含量,结果表明,大鼠各组织中受体密度的大小顺序为:肺>睾丸、脾、输精管、血小板、心>肾>肝>脑。这一观察有助于进一步研究外周型苯二氮卓受体的生理意义。     

佐匹克隆的药理作用与应用

<正> 佐匹克隆(zopiclone)(图1)是第一个应用于精神治疗的吡咯环类新药,它具有类似苯二氮(艹卓)类高效低毒的药理作用,并认为可与在苯二氮(艹卓)受体结合成复合物或紧密地与这个复合物键合。 在动物实验中,尽管佐匹克隆具有抗惊厥、肌弛缓、抗焦虑等作用,但它更多作为催眠药使用,因为它有显著的镇静作用。在临床试验中,佐匹克隆(常用7.5mg)与硝基