胆汁酸与代谢综合征的研究进展

代谢综合征包括肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等。近年来研究发现,胆汁酸代谢影响代谢综合征某些因素的发展,同时其也是重要的信号分子。核激素受体法尼醇X受体和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5在糖脂代谢方面发挥着重要作用。减肥手术可以使胆汁酸水平增加,同时降低体质量、改善胰岛素敏感性。因此,使用胆汁酸树脂、TGR5激动剂或FXR激动剂调节胆汁酸的水平和信号,或许可以治疗肥胖和2型糖尿病。     

镇静催眠药物的规范使用

镇静催眠药（sedatives and hypnotics）是一类对中枢神经系统有广泛抑制作用的药物,能阻断脑干网状结构上行激活系统的传导功能,使大脑皮质细胞从兴奋转为抑制,因而呈现镇静与催眠作用。美国目前用于治疗失眠的药物有：①苯二氮卓类受体激动剂类镇静催眠药物;②非苯二氯卓类受体激动剂类催眠药物;③褪黑色素受体激动剂类催眠药物;④有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神失常药物以及抗抽搐药物等。     

新型镇静催眠药物

失眠是临床上的常见病、多发病,镇静催眠类药物仍然是治疗失眠的主要方法。目前市场上治疗失眠的药物主要包括苯二氮受体激动剂类、非苯二氮类受体激动剂、褪黑素类受体激动剂和部分具有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神病药物以及抗癫痫药物等。由于苯二氮类药物不良反应较多,现越来越多的新型镇静催眠药物被批准用于临床治疗失眠,其中以非苯二氮卓类受体激动剂和褪黑素类受体激动剂等催眠药物为主,主要种类有唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆、雷美替胺、阿戈美拉汀、特斯美尔通等。     

G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5在炎症及炎性疾病中的作用

G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5是一种胆汁酸膜受体,表达于多种组织细胞中,研究结果表明胆汁酸通过激活TGR5信号通路,在调控能量代谢、炎性反应、细胞增殖与凋亡中具有作用.近年研究发现,TGR5介导的细胞信号可通过调控炎性反应影响炎性疾病的发生、发展,本文综述了TGR5在炎症及相关炎性疾病中的研究进展.     

中药来源过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在治疗糖尿病方面的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，其激动剂可以用于治疗糖尿病及其并发症。一些中药提取物具有PPARs激动剂活性，已被证实可以治疗实验性糖尿病及其并发症。综述了在中药中发现的已被阐明结构的PPARs激动剂，为其研究开发及糖尿病治疗药物的设计提供参考。     

过氧化物增殖体活化受体α／γ双重激动剂的研究进展

过氧化物增殖体活化受体（PPAR）是治疗2型糖尿病等人类代谢疾病的新靶点。与单一的PPARγ激动剂相比，PPARα／γ双重激动剂可以产生协同作用，更具有开发潜力，是更好的2型糖尿病药物。现综述α-烷氧基苯基丙酸类、苯氧异丁酸类、苄基丙二酸衍生物类及其它类型的PPARα／γ双重激动剂的研究进展。并提出一些研究思路。     

GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展

对糖尿病治疗药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的研究进展进行了综述.介绍了GLP-1的血糖调控机制,还对GLP-1受体激动剂(如Exendin-4,Exentide LAR,Liraglutide,CJC-1131,非肽类GLP-1受体激动剂)和DPP-IV抑制剂(如Sitagtiptin,Vildagliptin,Saxagliptin,Alogliptin)进行了详细的介绍,为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考.     

GLP-1受体激动剂及DPP-IV抑制剂的研究进展

对糖尿病治疗药胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的研究进展进行了综述.介绍了GLP-1的血糖调控机制,还对GLP-1受体激动剂(如Exendin-4,Exentide LAR,Liraglutide,CJC-1131,非肽类GLP-1受体激动剂)和DPP-IV抑制剂(如Sitagtiptin,Vildagliptin,Saxagliptin,Alogliptin)进行了详细的介绍,为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考.     

非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物三维定量构效关系

目的建立非甾体类孕酮受体激动剂5-亚苄基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉衍生物的三维定量构效模型,为设计高效的非甾体类孕酮受体激动剂提供理论依据。方法利用比较分子力场分析方法,建立31个非甾体类5-亚苄基类取代-1,2-二氢-5H-苯并吡喃并[3,4-f]喹啉人体内孕酮受体激动剂三维定量构效模型。结果该模型的交叉验证相关系数q^2=0．780,非交叉验证相关系数R^2=0．983,标准误SE=0．092,F=157．531。用此模型预测了3个非甾体类孕酮受体激动剂的活性,结果与实验值相符。结论该模型具有较好的预测能力,可为非甾体类孕酮受体激动剂的结构优化提供理论指导。     

失眠药物治疗的使用方法及类别研究进展

治疗失眠药物的研究在近几年取得了飞快的发展,促进了新型治疗失眠药物的大量开放.目前,市场上主要的治疗失眠药物主要分为:①苯二氮卓类;②非苯二氮卓类受体激动剂,非苯二氮卓类药物主要包括OABA受体激动剂,吡唑嘧啶类、吡咯环通类等;③褪黑素类受体激动剂催眠药;④有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神失常药物以及抗抽搐药物等.由于新药的大量生产,导致了市场上新药种类繁多,使临床和患者用药不规范导致了药物疗效降低,产生耐药性.因此,正确认识失眠药物的使用方法及分类对于指导医生和患者使用失眠药物具有重要意义.     

胆汁酸及受体TGR5/FXR参与肝细胞癌和胆管细胞癌的发生与发展

目的 探讨胆汁酸与胆汁酸受体TGR5/FXR在肝细胞癌和胆管癌发生、发展中的作用和可能的机制。方法 通过免疫组化检测胆汁酸受体FXR与TGR5在癌旁组织、肝细胞癌组织和胆管细胞癌组织中的表达水平;采用MTS实验检测不同胆汁酸（石胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、熊去氧胆酸及胆酸）对人胆管癌细胞系HCCC-9810以及人肝癌细胞系HepG2的增殖凋亡影响;采用流式细胞检测石胆酸和鹅脱氧胆酸对人胆管癌细胞系HCCC-9810和人肝癌细胞系HepG2凋亡的影响。结果 TGR5在肝细胞肝癌和胆管细胞癌组织中呈高表达,与之相反,FXR在肝细胞肝癌和胆管细胞癌中呈现低表达水平;胆汁酸能够促进癌细胞的凋亡,而不同种类的胆汁酸其抑制细胞增殖的效力不同。结论 胆汁酸受体FXR和TGR5参与肝细胞癌和胆管细胞癌的发生、发展;胆汁酸能够抑制HepG2和HCCC-9810增殖与促进HepG2和HCCC-9810凋亡,为研究胆汁酸抗肿瘤作用机制奠定了基础。     

β细胞素基因多态性与2型糖尿病的相关性

目的在陕西人群中筛查β细胞素基因(BTC)外显子1 TGC19GGC、5’非翻译区A-226G的基因多态性,并探讨这两个位点基因多态性与2型糖尿病的相关关系。方法 2型糖尿病患者130例,健康对照96例;分别采用限制性片段长度多态性-PCR、等位基因特异性引物-PCR对两个位点进行基因多态性的筛查。结果在β细胞素基因外显子1 TGC19GGC中,G等位基因、TG基因型频率在2型糖尿病组与健康对照组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。在β细胞素基因5’非翻译区A-226G中,G等位基因频率、GG基因型频率在2型糖尿病组与健康对照组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。两个位点单体型总体分布在2型糖尿病组与健康对照组之间的差异有统计学意义(P<0.05);利用SHEsis软件分析,两个位点间不存在有意义的连锁不平衡(D’=0.386,r~2=0.009)。结论在陕西人群中,BTC基因外显子1 TGC19GGC、5’非翻译区A-226G存在基因多态性。BTC基因外显子1 TGC19GGC基因多态性与2型糖尿病的发病有相关性;BTC基因5’非翻译区A-226G基因多态性与2型糖尿病的发病无相关性。两个位点不存在有意义的连锁不平衡。     

老年男性Ⅱ型糖尿病患者的骨代谢研究

目的 了解老年男性Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者骨代谢的变化及影响骨代谢的相关因素,对Ⅱ型糖尿病并发骨质疏松（osteoporosis,OP）作出早期预防和诊治.方法 采用双能X线吸收法（DEXA）测定40例男性糖尿病患者和健康对照者腰2～4椎的骨密度（BMD）,同时测定骨钙素（BGP）、血清Ⅰ型前胶原羧基末端前肽（PICP）、Ⅰ型胶原降解产物（ICTP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TrACP-5b）、糖化血红蛋白（HbA1c）.结果 糖尿病患者BMD及BGP、PICP均低于非糖尿病者,而ICTP及TrACP-5b均高于非糖尿病者（P＜0.05）,BMD与糖尿病病程、ICTP、TrACP-5b、HbA1c呈显著负相关（P＜0.05）.结论 老年男性糖尿病患者存在BMD显著下降,其骨代谢特点是骨吸收增加,骨形成降低,血糖控制不良是糖尿病并发骨质疏松的危险因素之一.     

高糖高脂灌喂法快速建立2型糖尿病小鼠模型

目的 用高糖高脂灌喂法快速建立2型糖尿病小鼠模型。方法 将30只小鼠随机分为正常对照组和2型糖尿病组,每组15只,2型糖尿病组小鼠按40mg/kg体重的剂量腹腔注射STZ,连续注射5天停药,同时每天灌喂高糖高脂乳液2ml至4周,然后通过血糖、血脂、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验和组织病理检测等进行2型糖尿病特征的综合评价。结果 2型糖尿病组小鼠空腹血糖值达9.94mmol/L,出现高胆固醇、高甘油三酯和高低密度脂蛋白的混合型高脂血症;葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验结果表明,糖耐量受损并有明显的胰岛素耐受;组织病理分析发现,肝脏、胰腺和肾脏组织出现不同程度的脂肪变性和炎症。结论 快速建立了具有人类2型糖尿病临床和组织病理特征的2型糖尿病小鼠模型。     

Involvement of TGR5 in Aβ-Induced Neurotoxicity in Vivo

TGR5 （Takeda G-protein-coupled receptor 5） is a bile acid G protein-coupled receptor primarily expressed in liver,gallbladder,intestine,spleen,and brain and activated by bile acids. （AD）. Herein,we evaluated the neuroprotective effects of TGR5 agonist,6α-ethyl-23（S）-methylcholic acid （S-EMCA,INT-777）,in the Aβ1-42-treated mouse model of acute neurotoxicity. Single intracerebroventricular（ i.c.v.） injection of aggregated Aβ1-42（ 410 pmol/mouse;5 μL） into the mouse brain induced cognitive impairment,neuroinflammation,apoptosis,and synaptic dysfunction. In contrast,INT-777 （1.5 or 3.0 μg/mouse,i.c.v.） significantly improved Aβ1-42-induced cognitive impairment,as reflected by better performance in memory tests. Importantly, INT-777 treatment reversed Aβ1-42-induced TGR5 down-regulation,suppressed the increase of nuclear NF-κB p65,and mitigated neuroinflammation,as evidenced by lower proinflammatory cytokines and less Iba1-positive cells in the hippocampus and frontal cortex. INT-777 treatment
also pronouncedly suppressed apoptosis through the reduction of TUNEL-positive cells, decreased activation of caspase-3,increased the ratio of Bcl-2/Bax,and ameliorated synaptic dysfunction by promoting dendritic spine generation with the upregulation of postsynaptic （PSD95） and presynaptic proteins in Aβ1-42-treated mice. Our results indicate that INT-777 has potent neuroprotective effects against Aβ1-42-induced neurotoxicity. Taken together,these findings suggest that TGR5 might participate in the pathogenesis of Alzheimer’s disease.     

北京地区早发糖尿病家系MODY5基因突变的筛查

目的 了解年轻起病成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)基因(HNF-1 β)在早发家族性2型糖尿病发病中的作用.方法 收集100个2型糖尿病家系,先证者均在40岁前被诊断为糖尿病,且至少还有1个一级亲属在45岁之前被诊断糖尿病.提取先证者血DNA,用PCR产物扩增MODY5基因的所有外显子和外显子/内含子拼接区,将PCR产物直接进行测序.另选100名非糖尿病者为对照.结果 在MODY5基因的筛查中发现2个非编码区的DNA变异IVS8 42 G＞A,IVS9-22 C＞T及1个编码区的变异ExonA513T.而对100名非糖尿病对照组进行DNA测序未发现此变异.结论 MODY5基因内或附近的基因变异不是早发2型糖尿病家系的主要致病原因.在新发现的MODY5基因变异中(A513T),有可能是一个疾病关联突变,但具体致病机制有待蛋白质功能研究证实.     

合并2型糖尿病的乳腺癌患者的预后评价

目的：分析云南省合并有2型糖尿病的Ⅰ～Ⅳ期的女性乳腺癌患者的临床病理学特征及5年生存率、5年无瘤生存率,并对预后作出评价。方法：选取2001年1月～2005年1月收治的I～Ⅳ期的女性乳腺癌患者60例,按是否合并有2型糖尿病分为糖尿病组和非糖尿病组,比较两组的临床病理学特征、5年生存率及5年无瘤生存率。结果：糖尿病组和非糖尿病组在肿瘤原发灶大小（T）、雌、孕激素受体、Her-2／neu表达方面无明显差异;但淋巴结转移数目（N）上糖尿病组明显高于非糖尿病组,差异有统计学意义（P=0．035）。两组随访5年,非糖尿病组无瘤生存率高于糖尿病组（P=0．020）,但两组的总生存率无明显差异（P=-0．671）。结论：合并2型糖尿病的乳腺癌患者分期较晚,预后较差。故糖尿病是影响乳腺癌患者预后的因素之一。     

中国人群载脂蛋白E基因多态性与2型糖尿病相关性的荟萃分析

目的评估载脂蛋白E基因多态性与2型糖尿病之间的相关性。方法应用RevMan 5软件对中国人群18项相关研究进行了荟萃分析,共纳入2790例2型糖尿病患者,3725例对照。结果荟萃分析结果显示,ε4等位基因携带者易患2型糖尿病(比值比1.27,95%可信区间1.02～1.58),ε2等位基因携带者同2型糖尿病的发病风险没有显著性关联(比值比1.05,95%可信区间0.89～1.24)。按合并冠心病与否进行分层分析后发现:合并冠心病的ε4等位基因携带者更易患2型糖尿病(比值比2.94,95%可信区间2.10～4.11),而不合并冠心病者同2型糖尿病的发病风险没有关联(比值比0.75,95%可信区间0.44～1.27)。结论载脂蛋白E基因多态性与2型糖尿病相关,合并冠心病的ε4等位基因携带者更易患2型糖尿病。     

链脲佐菌素诱导大鼠2型糖尿病并发症模型研究进展

糖尿病是一种内分泌代谢性疾病,主要有1型糖尿病和2型糖尿病,其中绝大部分患者为2型糖尿病,病程缓慢,常伴有不同程度的心脑血管、肾、视网膜、以及神经病变等并发症。糖尿病并发症的发生率、致残率和致死率都相当高,为其治疗带来了巨大的挑战。目前,国内外在2型糖尿病并发症动物模型方面进行了研究与探讨,主要通过注射链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导大鼠2型糖尿病并发症,该造模方法能模拟出类似人类2型糖尿病并发症的一些病变特征,为2型糖尿病的预防与治疗提供一定的参考价值。     

浏阳市成年居民2型糖尿病合并高血压的危险因素

目的：调查浏阳市成年居民2型糖尿病合并高血压的患病率及其相关危险因素。方法：采用多阶段整群随机抽样的方法,对浏阳市10个乡镇18岁以上居民进行入户问卷调查、体格检查和实验室检测,以2型糖尿病合并高血压人群作为病例组,分别以单纯糖尿病人群、无2型糖尿病和高血压人群(健康对照)、无合并症及健康人群(单纯高血压、单纯糖尿病及健康人群)为对照组建立3个logistic回归模型,分析2型糖尿病合并高血压的危险因素。 结果：共回收有效问卷5 669份,应答率为97.74%。分析结果显示浏阳市18岁以上居民2型糖尿病合并高血压患病率为2.6%(95%CI：2.2%~3.1%)。3个logistic回归模型分析结果皆显示年龄≥60岁、肥胖、血三酰甘油异常是2型糖尿病合并高血压的3个独立危险因素。结论：高龄、肥胖、三酰甘油异常可增加浏阳市成年居民2型糖尿病合并高血压发生的危险性。