| AGT介导的氯乙基亚硝基脲耐药作用机理的密度泛函理论研究 |
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| 引用本文： | 尹方正,肖伟男,马昕艳,赵丽娇,钟儒刚.AGT介导的氯乙基亚硝基脲耐药作用机理的密度泛函理论研究[J].化学试剂,2020,42(8):901-907. |
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| 作者姓名： | 尹方正 肖伟男 马昕艳 赵丽娇 钟儒刚 |
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| 作者单位： | 北京工业大学生命科学与生物工程学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124;北京工业大学生命科学与生物工程学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124 |
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| 基金项目： | 重点实验室项目;国家自然科学基金;北京市新世纪百千万人才工程培养项目;北京市长城学者支持计划项目 |
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| 摘 要： | 氯乙基亚硝基脲(CENUs)是一类重要的抗癌烷化剂,通过导致DNA互补鸟嘌呤-胞嘧啶之间的共价交联(GC交联)发挥抗肿瘤作用。然而,O~6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)对DNA烷化损伤的修复作用能够导致肿瘤细胞对CENUs产生耐药性。使用密度泛函理论(DFT)方法结合分子对接对AGT介导的CENUs耐药机制进行研究。结果表明,AGT能够与CENUs导致GC交联的两个前体物——O~6-氯乙基鸟嘌呤(O~6-ClEtG)和N1,O~6-桥亚乙基鸟嘌呤(N1,O~6-EtG)结合形成复合物,然后通过氢迁移和烷基转移两步反应,对这两个前体物进行修复,从而阻断GC交联的形成。在AGT对两个前体物的修复过程中,N1,O~6-EtG的修复在动力学和热力学上比O~6-ClEtG的修复均具有优势,但O~6-ClEtG更有利于与AGT形成复合物。阐明了AGT介导的CENUs耐药机制,这将为开发AGT抑制剂用于与CENUs联合用药以消除耐药性提供重要的理论依据。
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| 关 键 词： | 氯乙基亚硝基脲 O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶 DNA股间交联 耐药机制 密度泛函理论 |
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