肝纤维化分子机制及治疗靶点研究进展

肝纤维化是由多种病因引起的慢性肝损伤所导致的复杂的纤维化及炎症反应发生的动态过程,可进一步进展至肝硬化及肝癌,是影响慢性肝损伤患者生命健康的一个主要问题。综述了肝纤维化发生发展过程相关的分子机制及现阶段治疗靶点的研究进展,旨在为肝纤维化的临床治疗提供依据。     

2型糖尿病引起的疲劳与骨骼肌5-羟色胺降解的相关性研究

疲劳是2型糖尿病(T2DM)常见的并发症。本文研究了T2DM性疲劳与骨骼肌5-羟色胺(5-HT)系统的关系。动物实验用高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素建立小鼠T2DM模型,用5-HT_2A受体(5-HT_2AR)拮抗剂盐酸沙格雷酯(SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(CDP)分别或联合给药治疗。细胞实验用D-葡萄糖、棕榈酸或5-HT刺激C2C12细胞。用SH、CDP或单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂氯吉兰分别抑制5-HT_2AR、5-HT合成及5-HT降解。本文中动物福利和实验过程均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定。结果表明,小鼠骨骼肌及C2C12细胞均存在5-HT_2AR、5-HT合成酶及MAO-A表达。T2DM以及棕榈酸、D-葡萄糖刺激C2C12细胞时,它们的表达明显上调,且棕榈酸是比D-葡萄糖更敏感的刺激它们表达的因子。转棒实验及生化指标检测均表明,T2DM性疲劳起因于骨骼肌5-HT_2AR、5-HT合成及5-HT降解的增加。5-HT_2AR通过介导MAO-A表达、5-HT合成,间接调控5-HT降解。而MAO-A通过介导5-HT降解,调控细胞炎症、线粒体的ROS产生及膜电位去极化,还抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1(PGC-1)、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)及ATP合成酶6(ATP6)表达,从而抑制线粒体功能,如脂肪酸β氧化和ATP合成。用SH和CDP可有效地治疗T2DM性疲劳,同时也可降血糖和血脂,且联合给药有明显的协同效应。     

肝胆外科肿瘤患者应用利奈唑胺致血小板减少危险因素分析

目的 探讨肝胆外科肿瘤患者发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素，为患者临床安全用药提供依据。方法 选取本院2017年1月至2021年12月间应用利奈唑胺进行抗感染治疗的肿瘤患者，根据给予利奈唑胺后是否出现血小板减少，将患者分为血小板减少组和未发生组。比较两组患者一般资料与实验室指标，采用多因素logistic回归分析筛选发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素。结果 研究共纳入104例患者，其中接受外科手术患者84例，未接受外科手术患者20例。利奈唑胺相关性血小板减少发生率为24.0%。两组患者性别、年龄、利奈唑胺使用时长、血小板计数、白细胞计数、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素、肌酐、估算肾小球滤过率有显著性差异（P<0.05）；logistic回归分析结果提示，年龄≥60岁（OR=7.093；P=0.017）、利奈唑胺使用时长≥12 d（OR=4.399；P=0.035）、基础血小板计数≤200×10⁹/L（OR=8.470；P=0.004）、基础AST≥50 U/L（OR=15.465；P<0.001）、基础白细胞计数≥11×10⁹/L（OR=11.436；P=0.001）是肿瘤患者发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素。结论 给肝胆外科肿瘤患者应用利奈唑胺时，医师需关注患者是否发生血小板减少的不良反应，尤其是年老、长疗程、基础血小板低、基础肝功能差及基础白细胞计数高的患者。     

高血糖诱导肝星状细胞5-羟色胺降解在2型糖尿病致肝脏炎症和纤维化时的作用

目的: 探讨5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)引起肝脏炎症及纤维化时的作用。方法: 雄性C57BL/6J小鼠，通过高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素，建立T2DM模型；将已形成高血糖的小鼠继续用高脂饲料喂养9周或同时用5-HT_2A受体(5-HT 2A receptor，5-HT_2AR)拮抗剂盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(carbidopa，CDP)分别或联合给药进行治疗。细胞实验用人肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)株LX-2，高浓度葡萄糖刺激或同时用SH、CDP或单胺氧化酶A(monoamine oxidase A，MAO-A)抑制剂氯吉兰(clorgyline，CGL)处理细胞，观察高糖诱导LX-2细胞肌成纤维细胞化时5-HT的作用。用苏木精-伊红(hematoxylin & eosin，HE)及马松(Masson)染色法检测肝组织切片病理变化，免疫组织化学及Western blot分析蛋白表达，ELISA或酶试剂法检测生化指标，荧光探针法检测细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量。结果: T2DM小鼠肝脏的5-HT_2AR、5-HT合成酶和MAO-A表达上调，且5-HT含量升高。SH和CDP治疗在降低肝脏5-HT含量及下调MAO-A表达的同时，可有效地改善肝脏病变：不仅改善肝功能及肝脂肪变性，还明显抑制肝脏ROS(H₂O₂)含量升高，改善氧化应激，并抑制转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的产生，以及炎症和纤维化的发生，且SH和CDP的作用呈协同效应。LX-2细胞研究表明，高糖可上调5-HT_2AR、5-HT合成酶和MAO-A表达，升高细胞内5-HT含量，使细胞的ROS产生增多及肌成纤维细胞化，从而增加TGF-β1合成及炎症和纤维化因子的产生。通过SH拮抗5-HT_2AR，高糖作用被明显抑制；通过CGL抑制线粒体5-HT降解，高糖作用被强烈抑制。SH还可抑制高糖诱导的5-HT合成酶及MAO-A表达上调。结论: 高糖诱导HSCs肌成纤维细胞化和TGF-β1产生，从而导致T2DM小鼠肝脏炎症及纤维化损伤，其病理机制可能是诱导了5-HT_2AR表达上调，5-HT合成及降解增加，使线粒体的ROS产生增多，其中，5-HT_2AR的作用是参与了对5-HT合成酶和MAO-A表达的调控。