多药耐药相关蛋白2与谷胱甘肽共转运体系对肝脏砷代谢的影响

目的 用谷胱甘肽（GSH）合成酶抑制剂丁硫氨酸亚甲矾胺（BSO）抑制大鼠GSH合成,探讨多药耐药相关蛋白2（MRP2）与GSH共转运体系在肝脏砷代谢过程中的作用.方法 30只健康Wistar大鼠随机分为5组：第1组为对照组,给予生理盐水;第2～4组为染砷组,分别给予4、10和20mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,隔天染毒1次,2周后将动物处死.第5组为BSO干预组,在实验结束的前3 d,每天大鼠预先腹腔注射2 mmol/kg体重BSO溶液,4 h后再经口给予20 mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,其他处理同上.原子吸收分光光度法测定胆汁、肝组织和全血中的总砷含量.蛋白印记法测定肝细胞膜上MRP2的含量改变.结果 和对照组比较,各砷染毒组胆汁、肝脏和血砷含量均明显增高,差异有统计学意义（P＜0.05）;而3个染毒组间血砷差异无统计学意义（P＞0.05）.随着染砷剂量增加,MRP2表达有增加的趋势,且MRP2表达量与胆汁砷的含量呈正相关（r=0.986,P＜0.05）.大鼠经BSO预处理后再给予20 mg/kg体重的亚砷酸钠溶液,胆汁砷含量明显高于对照组,而低于高剂量组;肝脏和血砷水平明显高于对照组和高剂量组,差异有统计学意义（P＜0.05）;MPR2表达量比高剂量组减少.结论 亚砷酸钠可以诱导MRP2的表达,随染砷剂量增加,MRP2表达量增加.MRP2在砷及其代谢产物的胆汁排泄过程中发挥了重要作用.MRP2转运砷及其代谢产物的作用与细胞内GSH水平相关,BSO通过抑制GSH合成,导致MRP2-GSH共转运功能减弱,砷在肝脏内蓄积增加.