仙灵骨葆制剂上市后临床安全性真实世界多维度研究设计

药品上市后临床安全性研究应开展真实世界的多维度设计,充分考虑多种来源的数据、证据及证据的整合。论文以仙灵骨葆制剂的上市后临床安全性研究设计为例,报告了国家不良反应监测中心自发呈报系统数据、医院信息系统数据、文献数据的统计分析以及数据、分析结果和证据的整合,通过证据整合发现:仙灵骨葆制剂的一般ADR主要是胃肠系统损害,表现为恶心、呕吐、口干、便秘、腹泻等;严重ADR主要表现为肝胆系统损害,表现为肝功能异常、肝酶升高、肝细胞损害等;过敏反应有时候表现为一般ADR,有时候表现为严重ADR;肝功能异常具有性别差异,女性比例偏高;肝功能异常出现3~7 d和15 d及以2个发病高峰,提示可能存在不同的发病机制;恶心、呕吐和胃功能紊乱是仙灵骨葆制剂的ADR预警信号。论文进一步讨论了回顾性数据对于前瞻性研究设计的支撑,初步明确了安全性真实世界多维度研究设计中主要数据源的优势和不足,从安全性证据的角度分析了数据之间的互补性和相应研究的时序性。     

脑胶质瘤干细胞衍生的外泌体lncRNA HOXA-AS2促进脑胶质瘤的增殖、迁移、侵袭和干细胞特性

背景与目的：外泌体是介导肿瘤微环境中肿瘤细胞与受体细胞间相互作用的重要信使。然而，细胞外泌体长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在脑胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）和脑胶质瘤细胞的细胞间通信中的作用尚不清楚。本研究探究外泌体衍生的lncRNA对脑胶质瘤增殖、迁移、侵袭和干细胞特性的影响。方法：从中国脑胶质瘤基因组图谱（the Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）和癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库下载包含低级别脑胶质瘤（low-grade glioma，LGG）和高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）lncRNA表达数据的数据集，识别LGG和HGG组织之间的差异表达lncRNA（differentially expressed lncRNA，DelncRNA），并分析HOXA-AS2水平与胶质瘤患者总生存期（overall survival，OS）之间的关系。从人胶质瘤细胞系SHG44中分离GSC，用流式细胞术检测CD133⁺富集的细胞，再用蛋白质印迹法（Western blot）检测干细胞相关蛋白（CD133、SOX2和OCT4）的表达水平。提取和识别SHG44-GSC衍生的外泌体，并用PKH26细胞膜染料进行荧光标记；再将转染了Cy3标记HOXA-AS2的SHG44-GSC与SHG44细胞进行间接共培养；后用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测SHG44-GSC和SHG44-GSC衍生外泌体中HOXA-AS2的水平。使用pLVX-IRES-PURO HOXA-AS2慢病毒质粒和含靶向HOXA-AS2质粒的慢病毒shRNA进行慢病毒转染。采用细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）和transwell实验检测SHG44-GSC衍生的外泌体HOXA-AS2对SHG44细胞增殖和侵袭能力的影响。结果：HOXA-AS2在胶质瘤中呈现高表达，且与患者较差的OS相关（P<0.01）。SHG44-GSC中CD133⁺细胞比例明显高于SHG44细胞（P<0.000 1），SHG44-GSC中干细胞相关蛋白（CD133、SOX2和OCT4）的表达水平明显高于亲代SHG44细胞（P<0.000 1），并且SHG44-GSC中HOXA-AS2水平显著升高（P<0.000 1）。PKH26标记的外泌体被SHG44细胞吸收，且SHG44细胞中可观察到Cy3标记的HOXA-AS2；HOXA-AS2 OE转染的SHG44-GSC细胞（SHG44-GSC/HOXA-AS2 OE）和SHG44-GSC/HOXA-AS2 OE衍生的外泌体（SHG44-GSC/HOXA-AS2 OE-Exo）中HOXA-AS2水平显著升高（P<0.01），在与SHG44-GSC/HOXA-AS2 OE细胞共培养的SHG44细胞中HOXA-AS2水平显著升高（P<0.01）。SHG44-GSC/HOXA-AS2 OE-Exo可显著促进SHG44细胞增殖、迁移和侵袭。结论：来自SHG44-GSC的外泌体HOXA-AS2能显著促进胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭和干细胞特性，提示HOXA-AS2可能是脑胶质瘤潜在的治疗靶点。     

基于AGREE Ⅱ工具评价我国“社区获得性肺炎”指南的方法学质量及对中医临床实践指南制定的思考

采用AGREEⅡ工具评价国内社区获得性肺炎(成人)临床实践指南的方法学质量。手工检索的方法,检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方、维普4个中文数据库自建库—2017年3月,由各学会或组织编写的临床实践指南,采用AGREEⅡ工具进行评价。分别分析每个指南的范围与目的、参与人员、制定严谨性、表达清晰性、应用性、编辑独立性。共检索出符合纳入标准的4部指南。研究结果表明,4部指南的"范围和目的"(45.8%)和"表达的清晰性"(44.75%)分值最高,其次是"参与人员"(31.9%),"制定的严谨性"(18.98%),得分最低的是应用性(7%)和编辑独立性(1%)。社区获得性肺炎指南的应用性和独立编辑性,在以后的指南研制或更新中,除加强遵循国际通用原则外,还应注重加入中医药诊疗特色,尤其是对西医干预措施进行补充等的相关证据。     

舒血宁注射液治疗心血管疾病安全性的系统评价

目的系统评价舒血宁注射液治疗符合适应症的心血管疾病的安全性。方法 2015年10月通过计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMBase、Web of Science、Clinical Trials、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方数据库和中国临床试验注册中心数据库,收集关于应用舒血宁注射液治疗心血管疾病用药安全性的所有研究类型文献。根据纳入、排除标准筛选并提取资料。所纳入研究包括随机对照试验、非随机对照试验、观察性研究(病例对照、队列研究、病例系列、病例报告等),分别采用Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估工具、TREND非随机对照研究报告规范、SUMARI进行方法学质量评价。结果共纳入185篇文献,其中随机对照试验155篇,非随机对照试验6篇,病例系列11篇,病例报告13篇。纳入13篇病例报告中,出现不良反应15例。在155篇RCT研究中,使用舒血宁注射液患者共8 553例,出现不良反应162例,4例发生不良事件;不良反应结局主要是对胃肠系统、中枢及外周神经系统、皮肤及其附件损害等,损害程度多为轻度;不能明确舒血宁注射液不良反应发生与用药剂量、方式、溶媒、联合用药的关系。结论舒血宁注射液治疗心血管疾病总体安全性可接受,现虽系统分析了关于舒血宁注射液安全性病例报告的直接证据,但缺少针对该药安全性的机理研究或临床观察性研究。     

中医证候积分在疗效评价中的应用:基于240项随机对照试验的比较研究

目的研究中医证候积分在临床研究疗效评价中的应用现状。方法检索《中医杂志》、《中国中西医结合杂志》、Chinese Journal of Integrative Medicine(CJIM)、Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(ECAM)American Journal of Chinese Medicine(AJCM)5种期刊,纳入其在2013年全年发表的所有中医随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)。提取各文献中报告的中医证候积分及其相关信息。采用描述性统计和x~2检验方法,描述纳入研究的一般特征、各期刊RCTs中中医证候积分的报告比例、制定依据、采用的评价规则及重要程度;比较证候积分在不同病种、有无中医辨证、研究实施地、不同期刊之间的应用率差异。结果共纳入240项RCTs(中文178篇,英文62篇)。27.1%(65/240)的RCTs采用证候积分评价疗效,其中以《中国中西医结合杂志》应用率最高[35.3%(18/51)],AJCM最低(0%,0/7)。各RCTs报告的证候积分制定依据共17种,《中药新药临床研究指导原则》是最常用的依据。46项RCTs报告了具体的证候积分评分标准,6项RCTs将其作为主要或次要结局指标。研究数量排前10位病种的中医证候积分应用率最低为精神和行为障碍9.5%(2/21),最高为内分泌、营养和代谢疾病39.1%(9/23)。与无中医辨证比较,有中医辨证的RCTs应用证候积分的比例较高(P0.01)。中文核心期刊、国内SCI收录期刊、国外SCI期刊中RCTs的证候积分应用率分别是32.0%、28.6%、4.9%,差异有统计学意义(x~2=12.4593,P0.01)。国内学者在国内、国外期刊发表的RCTs中采用证候积分的比例分别为32.0%和7.1%,差异有统计学意义(x~2=7.3615,P0.01)。国外学者发表的RCTs无一采用证候积分。结论中医证候积分用于疗效评价,目前还缺乏统一、通用的评价标准,在国内中医临床研究中的应用尚不普遍,在国外学术界的认可程度不高。     

基于美国ClinicalTrials.gov分析中医药临床试验注册特点

近10年,中医药临床试验在美ClinicalTrials.gov注册的试验数量不断增多。为了解中医药临床试验注册特点,本研究全面检索美国ClinicalTrials.gov注册库,采用EXCEL表对纳入分析的临床试验逐条录入。最终纳入348个中医药临床试验,结果显示中国是中医药临床试验注册的主要国家,其次是美国;中医药临床试验以干预性研究、院校和医院主办、评价药品的安全性或（和）有效性为主;中医药干预性研究中,中国大陆主办、公司主办、招募中试验及多中心研究试验比例增加,中国香港、台湾主办、研究完成试验、研究状态不清楚试验、Ⅲ期临床试验及研究发表试验比例下降;中医药临床试验研究发表比例较低,试验注册信息缺失类型多、比例高。     

清开灵注射液不良反应/事件发生率的Meta分析

文章系统评价了清开灵注射液不良反应/事件发生率。计算机检索PubMed,EMbase,the Cochrane library,CNKI,VIP,WanFang Data和CBM。各个数据库检索时间均为建库时间至2015年7月30日。由2位研究者根据纳排标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对,采用R 3.2.0软件进行Meta分析,并作亚组分析。结果显示:最终纳入63篇文献,9 793例清开灵注射液用药者;累计发生367例不良反应/事件,其中皮肤及黏膜不良反应/事件发生率2%[95%CI(0.02;0.03)];消化系统不良反应/事件发生率为6%[95%CI(0.05;0.07)];注射部位不良反应/事件发生率为4%[95%CI(0.02;0.07)]。在以消化系统为主要表现的不良反应/事件类型中,儿童和成人发生率分别为4.6%[0.021 1;0.097 7],6.9%[0.053 5;0.089 8];在以皮肤及黏膜损害为主要表现不良反应/事件类型中,观察时间>7 d与≤7 d的发生率分别为3%[0.012 9;0.068 3]和1.9%[0.007 8;0.046 1]。亚组分析显示,不同表现类型的不良反应,联合用药不良反应/事件发生率均高于单用药,其差异有统计学意义(P<0.05)。该研究提示不良反应发生的影响因素与临床不合理用药,如联合用药、年龄等因素有关,且不同人群影响因素存在差异,因此,临床医师对于儿童及老年人群使用清开灵注射液时需特别监护,实施个体化用药。     

混合方法研究评价工具的介绍——MMAT

混合方法研究（MMR）作为第三种研究范式，是指将定量和定性研究混合或结合到一个单一的研究中。近年来，MMR在医疗领域的应用已成为一种趋势。与单独使用定性或定量研究相比，MMR可以用来说明某一特定现象的不同方面或从不同的角度阐明问题，获得各种不同类型的信息。而MMR系统综述（MMSR）也被研究者青睐，因为通过MMSR可以综合与特定主题相关的大量信息，并产生指导决策的证据。严格评价工具使MMSR研究人员能够评估所纳入原始研究的可信度和相关性。混合方法评价工具（MMAT）为MMSR严格评价阶段的一种工具，可以对定性研究、随机对照试验、非随机研究、定量描述研究和MMR 5类研究的方法学质量进行评价。针对每个纳入的研究，在回答两个筛选问题后，选择适当的研究类别进行评估，然后依照所选类别的标准进行评分。本文全面介绍新版MMAT，以进一步规范和完善MMR和MMSR在我国的应用。     

糖皮质激素类药物治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变有效性的系统评价

目的评价糖皮质激素类药物治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的有效性和安全性。方法通过计算机检索美国国立医学图书馆医学数据库PubMed、荷兰医学文摘数据库Embase、循证医学图书馆Cochrane Library、中国知网数据库、中国生物医学文献服务系统、维普中文科技期刊数据库及万方科技期刊全文数据库中发表的糖皮质激素类药物治疗NAION的随机对照试验(RCT)、非RCT(NRCT)进行meta分析,检索时间为各数据库建库至2020年3月。按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料,并分别采用偏倚风险评价工具ROB量表、MINORS评价量表对RCT、NRCT研究进行方法学质量评价。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3版软件进行数据分析。结果初步检索出395篇文献,最终纳入10篇进行meta分析,包括3个RCT研究和7个NRCT研究。共纳入1057例NAION患者。由于3个RCT研究结局指标的描述方法各异,因此对其进行描述性分析。7个NRCT研究的meta分析结果显示,治疗组患者视力预后(相对危险度=1.28,95%可信区间为1.09~1.51,P=0.003)、视网膜神经纤维层厚度改善情况(均数差=7.76,95%可信区间为1.58~13.94,P=0.01)均明显优于对照组。有4个研究报告了治疗组与对照组不良反应的发生情况。上述研究均未对不良反应患者的预后进行详细分析。结论糖皮质激素类药物治疗NAION的有效性及安全性不明确,尚需更大样本的RCT来验证。     

口服中成药治疗便秘临床研究证据的概况性综述

该研究通过对已发表的治疗便秘中成药的临床研究证据进行系统全面的梳理，以期为未来该领域的临床研究及用药提供决策依据。基于概况性综述的方法，对三大药物目录中治疗便秘的中成药进行检索，获得待评价的中成药，然后基于8个中英文数据库对相关中成药治疗便秘的临床研究进行了全面系统的检索，对纳入的研究进行整合分析，结合可视化图表对结果进行展示。本研究共纳入34种中成药，118篇研究，按功效将中成药分为消积通便、泻火通便、行气通便、润肠通便4大类，涉及125味中药。便秘研究的关注度整体呈升高趋势，关注度最高的是麻仁丸（颗粒、软胶囊），发文量达42篇，随后依次是芪蓉润肠口服液21篇，便通片（胶囊）19篇，苁蓉通便口服液10篇，有17种中成药没有相应的临床研究；研究设计类型共8种，除当归龙荟丸仅有1篇病例系列研究外，各个药物均以随机对照试验为主；干预类型中中成药对比西药的干预方式最多，关注度最高的结局指标是有效率、安全性评价和主证症状或评分，缺乏统一的核心结局指标集，不良反应和经济学研究较少，仅11.86%的研究获得了资金资助。临床上中成药治疗便秘的应用较为广泛，近年来相关研究数量呈升高趋势，然而仍然还有一部分中成药缺乏相应的临床研究证据，已发表的研究在设计上存在设计不严谨，疗效评价标准不一，缺乏证据综合的研究、资金资助较少等问题。希望未来在该领域加大投入，提高对研究相对空白的药物及药物较少的便秘证型的关注度，积极开展系统综述等证据综合类研究，同时应规范研究设计，开展更多高质量的研究，为中成药治疗便秘提供可靠证据。