药物临床试验质量管理规范平台建设与临床试验质量管理

药物临床试验质量管理规范(GCP)平台建设有利于新药临床试验质量控制整体水平的提高,是保证我国新药研发质量的重要措施。通过药物临床试验机构在十二五期间建设GCP平台,探索提高临床试验质量的具体措施,提升医院整体临床试验能力。     

异基因外周血干细胞移植治疗恶性血液病

目的　探讨异基因外周血干细胞移植 (allo PBSCT)治疗血液系统恶性疾病。方法　 5 1例恶性血液病患者 ,中位年龄 34(5 .5～ 5 2 .0 )岁 ,接受了HLA配型相合或 1个位点不合的同胞供者PBSCT ,其中急性白血病 (AL) 31例 ,第 1次完全缓解 (CR1 )期 13例 ,第 2次完全缓解 (CR2 )期及以上 7例 ,未缓解或复发 11例 ,包括 2例异基因骨髓移植 (allo BMT)后复发 ;慢性粒细胞白血病 (CML) 12例 ,慢性期 5例 ,加速期 2例 ,急变期 4例 ,allo BMT后复发 1例 ;骨髓增生异常综合征 (MDS) 7例 ,RAEB及RAEB t各 1例 ,转为AL 5例 ;Burkitt淋巴瘤Ⅳ期 1例。采用全身照射 (TBI)或改良白消安预处理方案 ,预防移植物抗宿主病 (GVHD)采用经典环孢菌素 (CsA)加甲氨蝶呤 (MTX)方案。结果　所有患者均植活 ,中性粒细胞数恢复至≥ 0 .5× 10 9 L和BPC≥ 2 0× 10 9 L的中位时间分别为移植后第 14和 11天。发生Ⅱ度及以上急性GVHD 2 0例 (39% ) ,其中Ⅲ～Ⅳ度 2例 (4% )。 5 2 %的患者诊断慢性GVHD。死亡14例 ,8例死于移植相关合并症 ,6例死于复发。 37例长期存活 ,中位随访时间为 399(75～ 2 176 )d ,34例持续CR ,另 3例复发。 2年总生存率、无病生存率及复发率分别为 6 4 % ,6 1%及 2 4 %。结论　allo PBSCT治疗恶性血液病安全可靠     

中剂量环磷酰胺或增大环磷酰胺剂量的常规化疗联合G-CSF动员恶性肿瘤患者外周血造血祖细胞

目的　多中心临床研究糖基化的G CSF联合中剂量环磷酰胺 (Cy)或增大针对性联合化疗中Cy剂量动员自体外周血造血祖细胞的效果。方法　北京地区 4所医院 30例患者纳入方案。其中非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 2 1例 ,霍奇金病 (HD) 1例 ,乳腺癌 7例及卵巢癌 1例。采用中剂量Cy或以增大Cy剂量为基础的针对性化疗联合G CSF动员自体外周血造血祖细胞 (APBPC)。在化疗后白细胞计数达最低值时开始应用G CSF。当白细胞升至 5 .0× 10 9 L以上时 ,用血细胞分离机采集。结果　Cy平均实际使用剂量为 3.95g(2 .3g m2 ) ;G CSF的剂量分别为 2 5 0 μg d(2 9例 ) ,5 0 0 μg d(1例 ) ,实际剂量3 1～ 6 .4 μg·kg- 1 ·d- 1 。 30例患者平均采集 2 .7次 ,其中 13例采集 2次 ,14例采集 3次 ,3例采集 4次。达到目标采集量单个核细胞≥ 6× 10 8 kg为 2 1例 (70 .0 % ) ,CD34 + 细胞≥ 2× 10 6 kg为 30例 (10 0 % ) ,CFU GM≥ 2× 10 5 kg为 2 4例中 15例 (6 2 .5 % )。 1次采集后 2 7例 (90 .0 % )、2次采集后 2 9例 (96 .7% )患者达到了CD34+ 细胞数目标采集量。结论　G CSF 2 5 0 μg d联合中剂量Cy或以增大Cy剂量为基础的针对性化疗可采集到足够数量的APBPC。     

主要ABO血型不合异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍

目的 研究主要ABO血型不合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者纯红细胞再生障碍（PRCA）的发病情况及危险因素。方法 分析移植后患者PRCA的发病危险因素，比较抗A凝集素与抗B凝集素对红系造血恢复的影响。结果 100例ABO血型主要及主次要均不合allo-HSCT患者中，12例发生PRCA。A供O者9例，A供B者1例，B供O者2例。有抗A凝集素的患者（10例）较有抗B凝集素的患者（2例）易发生PRCA（P〈0．05）。PRCA的发生不影响急性移植物抗宿主病（GVHD）或巨细胞病毒（CMV）感染的发生。发生PRCA时血型转换的中位时问为150．5d，显著长于无PRCA发生患者（60．0d）（P〈0．05）；红系恢复的中位时间为203．5d，显著长于无PRCA发生患者（76．0d）（P〈0．05）。有抗A凝集素的患者血型转换中位时间为90．0d，显著长于有抗B凝集素的患者（55．0d）（P〈0．05）；红系恢复中位时间为98．0d，长于有抗B凝集素者（80．0d）（P〉0．05），但差异无统计学意义。结论 PRCA是ABO血型不合移植的合并症之一。A供O是主要ABO血型小合allo-HSCT后PRCA发病的危险因素。     

甲氨蝶呤治疗耐CD25单抗的重度胃肠型移植物抗宿主病初探

急性重度移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(HSCT)后危及生命的重要合并症之一,累及肠道者死亡率高.目前治疗的一线药物为糖皮质激素,有效率40%～50%.     

供者淋巴细胞输注治疗HLA不合造血干细胞移植后白血病复发

目的 观察HLA不合造血干细胞移植(HSCT)后白血病复发患者中进行供者淋巴细胞输注(DLI)的有效性及安全性.方法 对HLA不合HSCT后复发患者进行G-CSF动员的DLI联合移植物抗宿主病(GVHD)预防、部分联合化疗,并观察GVHD发生、白血病缓解以及长期生存情况.结果 24例HSCT后白血病复发患者DLI后8例发生Ⅲ～Ⅳ度GVHD.短期GVHD预防可显著减少重度GVHD发生(P=0.020).8例发生慢性GVHD.3例出现骨髓抑制.16例白血病患者获完全缓解.9例无病存活,随访时间1310(961～1914)d.移植后1年和2年无病存活率分别为60%和40%.复发时骨髓幼稚细胞数量影响DLI后的缓解率和生存率,DLI后发生慢性广泛型GVHD与白血病完全缓解呈正相关(P=0.046).3例Ph阳性急性淋巴细胞白血病全部死于复发.结论 经G-CSF动员的DLI联合GVHD预防、部分联合化疗可以作为HLA不合HSCT后白血病复发的治疗手段.     

Ph染色体阳性白血病患者经伊马替尼治疗后行异基因造血干细胞移植的疗效观察

目的探讨Ph染色体阳性白血病患者经伊马替尼治疗后行异基因造血干细胞移植的疗效。方法回顾性分析2001年6月至2005年6月北京大学人民医院血液病研究所住院的难治性Ph染色体阳性的39例白血病患者经伊马替尼治疗后再行异基因造血干细胞移植的效果,观察伊马替尼对造血重建、移植物抗宿主病(GVHD)、总存活率(OS)、无病存活率(DFS)、复发率和移植相关并发症的影响。结果伊马替尼治疗后,18例患者血液学完全缓解,9例骨髓缓解,4例部分缓解,4例无效或疾病进展,总有效率79.49%,无重度非血液学毒性反应;移植后中性粒细胞和血小板植活中位时间分别为14d和13.5d;Ⅱ~Ⅳ度和Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD累积发生率分别为61.53%和15.38%;根据对伊马替尼治疗的效应分为完全缓解组和未完全缓解组,其3年预期OS和DFS分别为(73.51±9.61)%对(36.36±14.50)%和(61.28±12.37)%对(31.25±13.98)%,3年累积复发率为20.41%对75.00%;4例患者死于重度移植相关并发症。结论应用伊马替尼后行异基因造血干细胞移植是一种安全、有效的治疗难治性Ph染色体阳性白血病的方法,尤其达完全缓解后行移植,可望提高此类患者的临床治愈率。     

异基因造血干细胞移植后的抗利尿激素分泌失调综合征一例报告--附文献复习

目的 提高对异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）的认识，探讨其发病原因。方法 报道1例骨髓增生异常综合征难治性贫血伴原始细胞增多型患者allo-HSCT后发生SIADH的临床和实验室特征以及治疗经过。结果 患者在allo-HSCT后发生超急性移植物抗宿主病（GVHD），第17天起出现严蘑低钠血症（血钠最低为103．7mmol／L）、尿钠增高、血浆渗透浓度降低和尿渗透浓度增高，伴有昏迷和抽搐，诊断为SIADH。经限制入液量和补钠治疗后，患者病情改善，但SIADH始终未被完全纠正，终因移植物被排斥、二次移植后再次发生超急性GVHD和排斥、继发感染而死亡。结论 allo—HSCT后SIADH是一种罕见的、致死性的急性中枢神经系统并发症，为移植相关的多种原因所致，强调对其及时、正确诊治的重要性。     

血清半乳甘露聚糖检测对造血干细胞移植后患者侵袭性曲霉菌感染的诊断价值

目的初步评价血清半乳甘露聚糖（GM）浓度测定对于造血干细胞移植后患者侵袭性曲霉菌感染（IA）的诊断价值。方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附分析（ELISA）法测定46例进行造血干细胞移植或移植后患者的167份血清样本的GM浓度，根据我国侵袭性真菌感染诊断标准，评价GM测定前后诊断的变化，并计算该诊断试验的各项评价指标。结果按照试验中测定的界值，该诊断试验的灵敏度为81．8％，特异度为93．3％，阳性预测值为90．0％，阴性预测值为87．5％。GM测定阳性为15例，GM测定阴性为31例，通过GM测定临床诊断IA者由11例增加至19例，且GM浓度与患者疾病的预后具有相关性。结论通过ELISA方法进行血清GM检测可以为早期诊断IA提供有力证据，是一项快速、较灵敏的诊断试验。     

甲磺酸伊马替尼或联合供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后复发的慢性粒细胞白血病

异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）后复发的慢性粒细胞白血病（CML）患者可采用化疗、2次移植和干扰素α治疗，但效果均不理想。供者淋巴细胞输注（DLI），因其能使复发者重建供者型造血而成为移植后复发CML的一线治疗，但常伴有移植物抗宿主病（GVHD）和全血减少两大合并症。甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）是针对CML致病基因——bcr／abl融合基因产物的分子靶向药物。近年来，