类风湿关节炎下转运体表达及活性的变化

机体发生炎症时会释放大量的炎性细胞因子,并伴随药物转运体表达和活性的改变。转运体的表达和活性改变时,会影响药物的吸收、分布、消除,机体内血药浓度、蓄积情况、药物的治疗有效性等也会发生改变,甚至产生多药耐药、药物-药物相互作用等现象。类风湿关节炎是一种常见的炎症疾病,会释放大量的炎性细胞因子,伴随转运体表达和活性的改变,从而影响治疗效果,因此研究炎症状态下药物转运体表达和活性的改变至关重要。本文就类风湿关节炎下转运体的变化进行综述,以期为类风湿关节炎的治疗提供新的方向。     

LDLR的调控机制及其相关疾病与药物研究进展

胆固醇是机体内一种重要的脂质成分,它不仅参与形成细胞膜而且是合成胆汁酸及类固醇激素的原料。低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDLR）参与胆固醇的代谢过程,在维持机体细胞胆固醇稳态中发挥着重要作用。LDLR的表达受到转录、转录后及翻译后水平的精确调节,其表达失调将导致多种疾病的发生发展。本文主要从LDLR的分子调节机制、LDLR表达失调导致的靶器官损害及以LDLR为靶点的药物研发进展等方面加以综述,为进一步深入了解脂代谢紊乱相关疾病的进展提供理论依据,也为开发更有效、副作用更少的LDLR靶点药物提供新的见解。     

体外肝细胞三明治培养动态变化及其在药源性肝损伤中的应用

目的: 本文采用三明治构型培养原代大鼠肝细胞,综合观测其体外极性的动态形成过程,为体外药物肝毒性研究建立合适的评价模型。方法: 三明治构型培养Wistar大鼠肝细胞,选取不同培养时间细胞检测肝细胞分泌功能,同时采用PCR、免疫荧光及跨上皮细胞电阻实验观测肝细胞极性结构基础紧密连接的动态变化过程。结果: 肝细胞在“三明治夹层”中培养72 h后具有胆小管分泌功能,同时紧密连接处分子ZO-1与Occludin结构为促使极性形成,其mRNA表达与通透性均产生一个先升高后降低的变化趋势;ZO-1免疫荧光定位发现不同培养时间随着极性形成其结构分布也有所不同。结论: 肝细胞三维培养极性形成是一个动态变化的过程,了解这一动态变化过程对药物肝毒性检测及其毒性机制探讨具有重要的指导意义。     

他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝的机制研究进展

选择性雌激素受体拮抗剂他莫昔芬目前在临床上乳腺癌术后内分泌治疗的应用中最为广泛,然而,越来越多的证据显示他莫昔芬可大大提高乳腺癌患者非酒精性脂肪肝的发病风险。目前关于他莫昔芬造成肝脏脂毒性的研究并不详尽,其造成非酒精性脂肪肝的具体机制仍不明确,本文对他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝这一现象及其机制研究进展进行综述,为后续深入探索其机制及研发治疗药物提供参考。     

黄药子肝脏毒性研究进展

现代药理学研究表明黄药子具有抗甲状腺肿、抗癌、抗病毒、抗炎等作用,有很高的药用开发价值。但其肝脏毒性的发生大大局限了黄药子特有疗效的应用。本文主要对近几年来黄药子肝脏毒性研究进展作一综述。     

鸡骨草总黄酮碳苷对乙硫氨酸导致的小鼠脂肪肝的影响

目的: 研究鸡骨草总黄酮碳苷(AME)对乙硫氨酸(DL-E)所致小鼠脂肪肝的影响,并探讨其作用机制。方法: ICR小鼠随机分为4组:对照组,DL-E造模组,AME组和AME+DL-E组,每组8只。用AME连续灌胃给予AME组和AME+DL-E组小鼠 7 d,另外两组给予溶剂对照(三蒸水),第7天灌胃给予DL-E组和AME+DL-E组 250 mg/kg DL-E造模,其他两组给予溶剂对照(0.2% CMC-Na)。造模 1 h 后再次灌胃给予所有小鼠AME或溶剂对照(三蒸水),造模 22 h 后收集血样和肝组织,采用生化法测定血清脂质和转氨酶水平,肝脏TG以及TC含量。采用实时定量PCR的方法测定肝脏中相关脂代谢基因水平。结果: AME可以显著减少小鼠肝脏脂肪空泡的数量和脂变的面积,降低TG和TC含量以及血清转氨酶水平。在脂质相关代谢基因的调控上,AME可以下调DL-E导致的固醇调节元件结合蛋白-1(Sterol regulatory element binding protein 1, SREBP-1)、 脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)的高表达,并且AME可以逆转DL-E对过氧化物酶体增殖物活化受体α (Peroxisome proliferator activatived receptor α, PPARα)和肉碱棕榈酰转移酶1α (Carnitine palmitoyltransferase 1α, CPT-1α)的抑制作用。结论: AME对DL-E引起的小鼠肝脏脂肪蓄积具有保护作用,并且这种作用主要是通过减少脂质合成,促进脂质氧化代谢来实现的。     

HPLC 法测定马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的浓度及其毒代动力学

目的:建立大鼠血浆中马兜铃酸Ⅰ的HPLC测定方法, 采用单次灌胃给药毒性研究的3种剂量对马兜铃酸Ⅰ进行毒代动力学的初步研究, 了解在毒性实验条件下马兜铃酸Ⅰ所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系。方法:大鼠分别灌胃给予马兜铃酸Ⅰ 100、30、10 mg/kg, 测定不同时间点的血浆药物浓度, 应用统计矩的方法对血药浓度-时间数据进行拟合并计算毒代动力学参数。结果:测定方法的最低定量浓度为0.02 mg/L, 线性范围为0.02 ~ 40.00 mg/L, 回收率在82.4 %~101.2 %之间, 日内、日间RSD 小于1.0 %。100、30、10 mg/kg 3 个剂量组的主要毒代动力学参数如下:t_1/2α分别为(0.8 ±0.4)、(0.9 ±0.7)、(1.0 ±0.8) h ;t_1/2β分别为(34 ±19)、(133 ±64)、(114 ±50) h ;t_max 分别为(0.31 ±0.12)、(0.25 ±0.00)、(0.38 ±0.19) h ;C_max 分别为(3.0 ±1.7)、(1.1 ±0.7)、(1.0 ±0.7) mg/L ;AUC_(0-48) 分别为(18 ±3) 、(18 ±2) 、(21 ±5) mg^。L^{-1 。}h。结论:该方法重现性好、灵敏度高, 适用于大鼠血浆中马兜铃酸Ⅰ的测定。马兜铃酸Ⅰ能迅速吸收入血, 随后快速分布、缓慢消除。在毒性剂量下, 马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的毒代动力学过程具有非线性动力学性质。     

肝脏巨噬细胞及其在肝损伤和修复中的作用

肝脏巨噬细胞在肝脏损伤和修复过程中具有重要调节作用,根据不同的来源和表型,肝脏巨噬细胞分别具有清除细菌病原体、呈递抗原、促进或者抑制肝脏炎症反应的能力,直接参与肝脏疾病的发生发展和损伤修复。本文就肝脏巨噬细胞的功能及其在肝脏损伤和修复中的调节作用进行综述,并总结治疗肝脏疾病的潜在巨噬细胞靶点。