去甲基斑蝥素纳米粒肠道吸收的体内外相关性研究

目的 考察去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒(NCTD-CS-NP)的体外释放以及其在体、离体肠吸收特征,并建立三者之间的相关性.方法 采用离子诱导交联法制备NCTD-CS-NP,动态透析法考察其体外释药动力学;以去甲基斑蝥素(NCTD)水溶液为对照,采用大鼠离体外翻肠法与在体同流法研究纳米粒制剂在大鼠小肠区段内的吸收规律;并对体外释放、离体及在体肠吸收进行相关性研究.结果 NCTD与NCTD-CS-NP在大鼠小肠部位的吸收速率常数(K_a)依次为:十二指肠>空肠>回肠>结肠;两种剂型在十二指肠的K_a分别为15.69、29.16 h~(-1),纳米粒制剂的吸收显著好于水溶液;同一剂型,不同质量浓度药物的大鼠小肠部位的吸收速率之间无显著影响(P>0.05),均符合一级吸收动力学过程;离体小肠外翻吸收的趋势与在体吸收一致.仅K_a稍有降低,二者呈现良好的相关性(r=0.999 4).结论 壳聚糖纳米粒有利于药物释放,可有效促进NCTD在肠黏膜的吸收;NCTD在肠道中上部吸收明显,药物质量浓度对吸收速率尤显著影响;NCTD体外释药、在体、离体肠吸收三者之间相关性良好.     

蛇床子素β-环糊精包合物的制备及稳定性考察

目的:制备蛇床子素β-环糊精包合物,并考察其稳定性。方法:采用逆向混合搅拌法制备蛇床子素β-环糊精包合物,用紫外分光光度法测定包合物中蛇床子素的含量、溶解度、溶出度;以蛇床子素含量为考察指标,对蛇床子素β-环糊精包合物进行强光照射、高温和高湿试验。结果:经显微镜观察、紫外光谱、热分析等方法证明包合物确已形成,包合物的溶解度约是原药的34倍,120min时包合物的累积溶出量约是原药的2.5倍。在光、热、湿等因素影响下,包合物中蛇床子素含量没有明显变化,而蛇床子素与β-环糊精物理混合物的含量明显下降。结论:包合物能显著改善蛇床子素的溶解度和溶出度,蛇床子素β-环糊精包合物具有较好的抗光照性、热稳定性和湿稳定性,其稳定性明显优于蛇床子素混合物。     

去甲斑蝥素肝动脉栓塞缓释微球的制备及其体外释放性评价

目的:制备去甲斑蝥素肝动脉栓塞缓释微球(NCTD-MS),并考察其体外释放特性。方法:以NCTD为主药,海藻酸钠ALG)/壳聚糖(CS)为复合载体,采用内部凝胶化法制备NCTD-MS;选取ALG浓度、凝胶化反应剂冰醋酸的用量、药物-载体重量比(简称药载比)为因素,以粒径偏差、载药量及包封率为指标进行正交设计优化最佳处方并进行验证;动态透析法考察微球在不同介质(磷酸盐缓冲液和生理盐水)中的体外释放特性,并与NCTD原料药的释放性进行比较。结果:最佳处方为ALG浓度2.0%、冰醋酸1.0mL、药-载重量比0.8∶1,以该处方制备的微球平均粒径为(309.75±2.19)μm、载药量为(12.65±0.87)%、包封率为(68.66±0.38)%;NCTD-MS在2种介质中24h释放可达80%,释放行为均遵循Weibull方程,而NCTD原料药在3h内即释放完毕。结论:NCTD-MS制备工艺简单,缓释效果明显。     

去氢骆驼蓬碱脂质体冻干剂粉的制备工艺优选

目的:制备含有不同冻干保护剂的N-三甲基壳聚糖(TMC)包衣去氢骆驼蓬碱脂质体(TMC-HM-LP)的冻干粉,并筛选其最佳制备工艺。方法:用"薄膜分散-pH梯度法"制备去氢骆驼蓬碱脂质体,并采用孵育包衣法、低温高速离心法和结合高效液相色谱(HPLC)定量方法测定其包衣脂质体的包封率;以其冻干粉的外观在冻干前和复溶后脂质体的粒径、包封率作为对比指标,优选出最佳的冻干工艺以及冻干保护剂的种类及比例。结果:以葡萄糖-乳糖-甘露醇(2:1:0.5)作为冻干保护剂,通过"分步预冻"的方法和-80℃冷冻干燥技术得到的TMC-HM-LP外观良好,冻干前后粒径和包封率变化较小。结论:采用冷冻干燥技术并结合冻干保护剂的优选,可显著提高包衣脂质体的稳定性。     

乳糖化-去甲斑蝥素及其纳米粒在Caco-2细胞模型中的跨膜转运机制

目的 研究乳糖化-去甲斑蝥素（Lac-NCTD）及其壳聚糖纳米粒（Lac-NCTD-NPs）的细胞摄取、转运机制。方法 采用Caco-2细胞单层模型研究Lac-NCTD和Lac-NCTD-NPs的摄取和跨膜转运;考察了时间、温度、pH值、药物质量浓度、吸收抑制剂和促进剂对药物跨膜吸收的影响,并比较两种剂型吸收过程的差异。结果 Lac-NCTD以主动转运为主要方式被细胞摄取和转运,少部分通过旁路转运。药物的摄取和时间呈正相关,与温度呈负相关。P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白2（MRP2）抑制剂能增加Lac-NCTD的细胞摄取（P＜0.05）。药物从基底侧（basolateral,BL）到肠腔侧（apical,AP）的渗透系数（P_app(BL→AP)）大于P_app(AP→BL)。内吞抑制剂氧化苯砷对药物的转运无影响,旁路转运促进剂去氧胆酸钠能增加药物转运。结论 Lac-NCTD主要以主动转运方式被吸收,少部分通过旁路转运被Caco-2细胞摄取和转运,此过程受P-gp和MRP2外排蛋白作用,且药物纳米粒的摄取和转运较其溶液均有增加。     

去氢骆驼蓬碱脂质体的制备和体外释放特性

目的：研究去氢骆驼蓬碱（harmine,HM）脂质体的制备工艺和体外释放特性。方法：运用薄膜分散-pH值梯度法制备HM．脂质体以及高速离心法分离脂质体与游离药物,并测定其包封率;借助综合评分法,评价其粒径、多分散系数、包封率、载药量指标;运用正交优化实验法考察磷脂-胆固醇与药-脂比、超声时间、外相pH值对脂质体的影响,述选最优工艺处方,评价脂质体与原料药的体外释放情况。结果：最优处方因素为磷脂-胆固醇比值为4：1,超声时间为300S,药-脂比值为1：5,外相pH值为6,8,即X13X23X32X43,经实验验证其粒径为（155.0±14．5）nm,多分散系数为（0．148±0．011）,包封率为（80．90±0．01）％,载药量为（11．16±0．01）％;其原料药0．5h累积释放百分比大于50％,不到2h已全部释放,而优化后的脂质体在1h内其累积释放百分比大于50％,4h后释放完成。结论：采用薄膜分散-pH值梯度法,以最优处方制得HM-脂质体,其粒径大小适中、形态均匀,包封率和载药量相对较高,体外释放显示具有较好的缓释特性。     

蛇床子素β-环糊精分散片处方优化及其体外释药特性

目的：研究蛇床子素β-环糊精包合物分散片的制备工艺并考察其体外释药特性。方法：以崩解时间、硬度和片质量为指标,运用正交设计方法对处方工艺进行筛选和优化,用转篮法考察分散片的体外溶出度。结果：分散片的优化处方是12％PVPP—XL-10和6％L-HPC作为联合崩解剂,10％MCC为填充荆,2％微粉硅胶和2％硬脂酸镁为润滑剂,0．5％CMC-Na为助悬剂,所制得的分散片在30min时,其释放量达85％。结论：该分散片符合《中国药典》2010版的规定,溶出速度明显快于物理混合物片和普通片。     

促进环孢素A大鼠肠道吸收的机制与剂型因素研究

目的:考察促进环孢素A(cyclosporine A,CsA)肠道吸收的机制及其剂型因素。方法:与CsA胶囊(商品名:新山地明,Neoral)为对照,比较CsA脂质体(cyclosporine A-liposome,CsA-Lip)、环孢素-A-EudragitL100纳米粒(cyclosporine A-Eudragit L100-nanoparticles,CsA-L100-NP)和环孢素A-Eudragit S100纳米粒(cyclosporine A-Eudragit S100-nanoparticles,CsA-S100-NP)以及吸收促进剂,如去氧胆酸钠(SDCh)、十二烷基磺酸钠(SDS)、泊洛沙姆(poloxamer)和羟丙基-环糊精(HP-β-CD)等在大鼠肠道各段透膜的促吸收机制及其影响因素。结果:CyA-Lip和Neoral在十二指肠、空肠的通透系数显著大于CsA-L100-NP和CsA-S100-NP(P<0.05);回肠中CsA-Lip的通透系数明显大于Neoral、CsA-L100-NP和CsA-S100-NP(P<0.05),而3种制剂之间的吸收速率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CsA-Lip具有更明显的促进吸收作用。     

星点设计-效应面优化去甲斑蝥素壳聚糖肝动脉栓塞微球的制备

 目的 应用星点设计-效应面优化去甲斑蝥素壳聚糖肝动脉栓塞微球的制备工艺,以提高微球性质的可预测性,并对微球的部分特性进行表征以及对微球的体外释药行为进行考察。方法 以微球收率、载药量、包封率、平均粒径和跨距为指标,计算各指标的归一值,并利用几何均数得出总评归一值 (overall desirability, OD),去甲斑蝥素和壳聚糖的重量百分比 (X1)、油水比例 (X2) 、壳聚糖浓度 (X3) 3个主要因素的各水平进行多元线性回归和二项式拟合,并进行模型预测分析及方法验证。结果 OD值的二项式拟合方程较好 (r2>0.92,P<0.05),以最优处方制备的微球平均粒径为123 μm,载药量为10.09%。预测值与实测值偏差均较小。结论 星点设计-效应面能更好的优化微球的处方工艺,增加模型的实用性。     

乳糖化-去甲斑蝥素及其纳米粒在Caco-2细胞模型中的跨膜转运机制

目的研究乳糖化-去甲斑蝥素(Lac-NCTD)及其壳聚糖纳米粒(Lac-NCTD-NPs)的细胞摄取、转运机制。方法采用Caco-2细胞单层模型研究Lac-NCTD和Lac-NCTD-NPs的摄取和跨膜转运,考察了时间、温度、pH值、药物质量浓度、吸收抑制剂和促进剂对药物跨膜吸收的影响,并比较两种剂型吸收过程的差异。结果 Lac-NCTD以主动转运为主要方式被细胞摄取和转运,少部分通过旁路转运。药物的摄取和时间呈正相关,与温度呈负相关。P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)抑制剂能增加Lac-NCTD的细胞摄取(P<0.05)。药物从基底侧(basolateral,BL)到肠腔侧(apical,AP)的渗透系数(Papp(BL→AP))大于Papp(AP→BL)。内吞抑制剂氧化苯砷对药物的转运无影响,旁路转运促进剂去氧胆酸钠能增加药物转运。结论 Lac-NCTD主要以主动转运方式被吸收,少部分通过旁路转运被Caco-2细胞摄取和转运,此过程受P-gp和MRP2外排蛋白的影响,且药物纳米粒的摄取和转运较其溶液均有增加。