新的三唑类化合物体外抗真菌活性及构效关系

目的：研究１－［２－（取代苯基）－２－（取代苯基甲硫基）乙基］－１Ｈ－１，２，４－三唑类化合物体外抗真菌活性，并初步探讨其构效关系。方法：选择８种临床致病真菌为试验菌，观察本类化合物对它们的体外抑菌活性。结果：所有化合物对８种试验菌的抑菌活性均优于或相当于氟康唑，大部分化合物的抑菌活性与硫康唑相当或更优。结论：本类化合物具有较强的广谱抗真菌活性，为深入开展广谱抗真菌药研究提供一条途径。     

1-[2-(取代苯基甲硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性

设计合成了21个1-[2-(取代苯基甲硫基)-2-(2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物,其中19个为首次报道。体外抑菌试验表明:所有目标化合物对8种试验真菌均有不同程度的抗菌活性,其中化合物1,2,5对絮状表皮癣菌的活性为硫康唑的512倍以上;化合物5对白色念株菌的活性为硫康唑的32倍;化合物2对申克孢子丝菌的活性为硫康唑的32倍;化合物2,14对新型隐球菌的活性分别为硫康唑的64倍,32倍;化合物1,5对熏烟色曲菌的活性分别为硫康唑的16倍以上。     

9-芴甲氧羰基氨基酸叔丁基酯的合成

目的:寻找合成9-芴甲氧羰基氨基酸叔丁基酯的新方法.方法:以9-芴甲氧基碳酰氯与3种不同的氨基酸(甘氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸)在碱性条件下分别反应制得相应的9-芴甲氧羰基氨基酸后,再以二碳酸二叔丁基酯作为酯化试剂,以4-二甲氨基吡啶为催化剂,与制得的9-芴甲氧羰基氨基酸反应合成得到相应的9-芴甲氧羰基氨基酸叔丁基酯.结果:采用本法合成得到3个9-芴甲氧羰基氨基酸的叔丁基酯,化合物结构均经1H NMR确证.结论:本法是操作简单、反应条件温和、产率高、适用性广的制备9-芴甲氧羰基氨基酸叔丁基酯的新方法.     

黏着斑激酶及其小分子抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展

抗黏着斑激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,在许多肿瘤的发生和发展过程中均有过表达。研究表明,作为细胞内重要的骨架蛋白和调节多种细胞信号通路的关键分子,黏着斑激酶在肿瘤发生、发展、迁移和侵袭的各个阶段都起着重要作用。因此,以黏着斑激酶作为抗肿瘤靶点开发其抑制剂的研究受到广泛关注。综述黏着斑激酶的结构与功能、它与肿瘤的关联及其小分子抑制剂的研究与开发。     

血管内皮细胞生长因子受体2抑制剂三维药效团模型的构建

目的 构建血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制剂的三维药效团模型,为设计新型抑制剂建立理论模型。方法 应用Discovery Studio 2.5中的Catalyst模块,选取已确证结合于VEGFR-2活性腔、结合模式一致、抑制活性跨度5个数量级、结构具有多样性的30个抑制剂,其中21个分子作为训练集,余9个分子作为测试集产生三维药效团模型。结果 最优药效团模型由1个氢键受体、2个疏水中心、1个芳环平面和4个排斥体积组成,预测相关性R为0.89。结论 交叉验证结果表明药效团模型具有较好的预测能力,可用于数据库搜索筛选结构新颖的抑制VEGFR-2的先导化合物。     

二氢卟吩e6锌的制备及对急性肝损伤的保护作用和实验性抗溃疡活性

蚕沙叶绿素粗品,经酸、碱降解及醋酸锌络合反应制得二氢卟吩e6锌(1),并测定1对吲哚美辛(2)诱发的大鼠胃溃疡的保护作用及对硫代乙酰胺(3)、四氯化碳(4)所致小鼠急性肝损伤的防治作用.初步实验结果表明,ip1100mg/kg,能显著降低2诱发的大鼠胃溃疡指数(P<0.001)和溃疡个数(P<0.001);ip1100mg/kg×3,能显著降低小鼠3(P<0.005)、4(P<0.01)急性肝损伤后升高的SGPT活性,提示1有可能发展为保肝和抗溃疡新药.     

喜树碱药效构象及分子内氢键对抗肿瘤活性的影响

喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的DNA拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ,Topo Ⅰ）的特异性抑制剂。为从原子水平阐明喜树碱的作用模式,设计结构新,知性更高、毒性更低的TopoⅠ抑制剂,本研究采用ab initio方法RHF／3－21G对喜树碱分子构象空间进行了系统研究,并与半经验量化AM1、PM3方法比较,所得构象均采用密度泛函方法B3LYP／6－31G（d)计算单点能,并进行频率检查验证。结果发现,A型构象可恰好氢键,较B型构象能量更低,为喜树碱药效构象。喜树碱E环形成分子内氢键,能量约为29.31kJ/mol,这是该分子发挥药效的结构基础,同时使得它易于受溶剂水影响而裂解,生成无活性的羧酸盐形式。本研究还表明,喜树碱与TopoⅠ－DNA复合物作用,需破坏分子内氢键,能量补偿较大,提示设计更为高效的TopoⅠ抑制剂具有可能性。