新型三唑醇类化合物的合成及抗真菌活性研究

目的以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法引入较大基团的N,N-二取代侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、1H NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性,、结果合成了18个未见文献报道的目标化合物,化合物对所选真菌均表现出厂一定的抑菌活性,结论引入较大幕团的N,N-二取代侧链结构对抗真菌活性影响较大。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-(N-异丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入异丙基及取代氨基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、^1H—NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了15个目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物（6c）,（6d）,（6e）,（6f）和（6g）对除薰烟曲霉菌外的7种菌株都表现出了较好的抑菌活性。结论：取代氨基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链为取代苄基活性较好,且取代苄基侧链越短,抑菌活性越好。     

2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列2-取代-3-氧代羊毛甾烷-24-酰胺类化合物,并考察其体外抗肿瘤活性。方法以羊毛甾醇为起始化合物,对其A环和侧链24位双键进行结构改造,经多步反应合成目标化合物。以阿霉素为阳性对照药,采用MTT法测试目标化合物对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性。结果与结论设计并合成了18个羊毛甾醇衍生物,结构均经1H-NMR、MS、IR谱确证。药理试验结果表明,目标化合物的抗肿瘤活性较羊毛甾醇均有所提高,其中化合物9b、9g、9h、10d、10f、10g对PC-3细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物9d、9e、9f、10d对As PC-1细胞表现出显著的生长抑制活性,IC50值小于3μmol·L-1;化合物10d对PC-3和As PC-1细胞的生长抑制活性与阳性对照药阿霉素相当。初步构效关系研究表明,A环2位氰基取代优于碘代,侧链24位引入哌啶基哌啶、N-甲基哌嗪、3,5-二甲基哌啶活性较好。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入4位羧酸酯取代的苄基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、^1H-NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了15个未见文献报道的目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物（1）,（2）和（3）对除薰烟曲霉菌外的7种菌都表现出了较好的抑菌活性。结论：4位羧酸酯取代的苄基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链越短．抑菌活性越好.     

恩诺沙星噁二唑硫乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的寻找氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法噁二唑为恩诺沙星C-3羧基的等排体,硫醚酰腙作为修饰侧链,设计合成了C-3噁二唑硫醚酰腙类目标化合物7a~7l,其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了目标化合物在体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的抗增殖活性。结果 12个新目标物被合成,它们对3种试验癌细胞的生长抑制活性强于母体恩诺沙星。初步的构-效关系表明,苯环带吸电子基化合物的活性强于其他取代基的化合物,对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的药效团,用功能化侧链修饰的唑杂环替代有利于提高抗肿瘤活性。     

新型噁唑烷酮类化合物5-位侧链的结构改造及抗菌活性

目的对噁唑烷酮类化合物5-位侧链进行结构修饰与改造，并初步评价其体外抗菌活性。方法以间氟苯胺为原料，经9～12步反应合成目标化合物；采用二倍稀释法，测定目标化合物的体外抗菌活性。结果设计、合成了30个新化合物，其中目标化合物18个，其结构经^{1H NMR及MS等方法确证，11个化合物显示出不同程度的抗菌活性，化合物7a，9a和11a的活性较好。结论化合物7a，9a和11a值得进一步研究。}     

溴酚衍生物的合成及其蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性研究

目的合成具有新型结构的系列溴酚衍生物,测试其体外蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)抑制活性并初步探讨其构效关系。方法以香草醛或3,4-二羟基苯甲醛为原料,经溴化、还原、醚化等反应制得目标化合物。借助重组人源PTP1B蛋白水解底物p NPP的方法,测定目标物对PTP1B的抑制活性。结果合成了18个溴酚衍生物,其结构经EI-MS、ESI-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证。结论目标化合物的PTP1B抑制活性与化合物中溴原子的数目、位置以及烷基链的长度有关;化合物6c体外PTP1B抑制活性最好(IC50=0.572μmol·L~(-1))。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环己基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入环己基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经Ms、1H—NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了11个未见文献报道的目标化合物,部分化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性。结论：引入环己基对抗真菌活性影响较大。     

雌酚酮3-醚衍生物的合成与生理活性初探

目的：合成雌激素3－醚化合物以观察雌激素活性，方法：以雌酚酮为原料，在3位与碱性侧相连，合成4个化合物，其中2个未见文献报道，并进行亲子宫和抗子宫和抗子宫活性测定，结果：经初步生理活性测定其雌激素活性明显小于母体化合物，结论：雌激素3－接上碱性侧链上对生理活性有影响。     

新型微管稳定剂吲哚美辛衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列吲哚美辛衍生物并测定其体外抗肿瘤和微管蛋白抑制活性。方法以5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸为起始原料经两步酰化反应合成12个化合物,MTT法检测目标化合物对HT29、A549、Hep-2、MCF-7肿瘤细胞的抑制活性,同时采用浊度法评价其体外微管蛋白的抑制作用。结果 12种目标化合物均呈现了优于吲哚美辛的体外抗肿瘤作用和微管蛋白抑制活性,其中3位羧基侧链苯乙基取代的化合物12作用于人结肠癌细胞HT29的IC_(50)(2.2μmol)为吲哚美辛的400倍,并且可以干扰微管聚合,其作用于微管蛋白的IC_(50)为5.6μmol。结论改变吲哚美辛1位酰胺和3位羧酸侧链所得的系列衍生物是一类新型的以微管为靶点的抗肿瘤候选药物。     

4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮衍生物的合成及抑制血小板聚集作用

目的设计并合成6-(4-取代苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮衍生物,并对其抗血小板聚集活性进行初步评价.方法以苯酚为原料,经多步反应合成目标化合物,并以Born比浊法测试目标化合物的抗血小板聚集活性.结果共合成16个新化合物,经MS、1H-NMR确证其结构.其中12个化合物具有一定的抗血小板聚集活性.结论中间连接链的长度影响此类化合物抑制血小板聚集活性.当n=3、4时,所有化合物均具有一定的活性;当n=2时,仅有两个化合物具有活性.     

1-(1 H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的研究具有异丙基结构的氮唑类化合物的抗真菌活性。方法引入4位羧酸酯取代的苄基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、1H-NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果合成了14个未见文献报道的目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物(1)和(2)对除薰烟曲霉菌外的7种菌都表现出了较好的抑菌活性。结论 4位羧酸酯取代的苄基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链越短,抑菌活性越好。     

基于PROTAC的USP7降解剂的设计、合成及生物活性评价

目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的新型USP7降解剂。方法 将E3连接酶配体和USP7蛋白配体经不同类型和长度的连接链进行连接,合成目标化合物。以人骨髓瘤细胞MM.1S为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论合成了12个未见文献报道的靶向USP7的PROTAC分子,其结构经MS谱和¹H-NMR谱确证。12个目标化合物均能抑制MM.1S细胞增殖,其中化合物D的抑制活性最强,值得进一步研究。     

三唑衍生物的合成及抗真菌活性研究

目的研究不同结构含氮侧链的引入对三唑醇类化合物体外抗真菌活性的影响.方法根据氮唑类抗真菌药物的作用机制及构效关系设计合成了22个含氮侧链取代三唑醇类化合物,其中18个为新化合物;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果初步体外抑菌实验表明:该类化合物对常见深部致病真菌如:白念珠菌、新生隐球菌、申克氏孢子丝菌、卡氏枝孢霉菌均有较好的抑制活性,其中化合物Ⅱ17体外活性优于氟康唑,与酮康唑相当.结论引入含氮侧链结构可以通过改变目标化合物的脂水分配系数及立体化学特征对该类化合物发挥体外抑菌活性产生影响.     

3,4-取代喹啉酮类衍生物的合成及其对 HIV-1逆转录酶的抑制活性

目的 设计合成新型喹啉酮类化合物并研究其对HIV-1逆转录酶的抑制活性。方法 以丙二酸二乙酯为原料,经烷基化反应得2-取代丙二酸二乙酯,它再与对氯苯胺或3,4-二氟苯胺缩合,用多聚磷酸环合,最后与卤代烃、取代苯甲酰氯反应得到目标化合物;并对目标化合物进行了初步的体外HIV-1逆转录酶抑制活性筛选。结果与结论 合成了24个新化合物,其结构经IR、¹H-NMR、MS谱及元素分析确证。初步的药理试验表明,24个目标化合物中有6个化合物具有一定的HIV-1逆转录酶抑制活性。     

恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的为发现氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法用噁二唑硫酮杂环替代恩诺沙星(1)C-3羧基,以曼尼希碱作为修饰侧链,设计合成了10个新的恩诺沙星C-3羧基等排体——噁二唑硫酮曼尼希碱目标化合物(4a-4j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性强于母体化合物1和中间体噁二唑酮3的活性,其中以哌嗪和对氟苯胺为胺供体目标化合物对SMMC-7721细胞的活性高于其他胺供体化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论噁二唑硫酮杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,用曼尼希碱侧链修饰可显著提高其抗肿瘤活性。     

苄基哌嗪类衍生物的合成与蛋白酪氨酸激酶抑制活性的研究

目的合成苄基哌嗪类衍生物,考察目标化合物对蛋白酪氨酸激酶(PTK)的抑制活性。方法用呋喃甲醛和丙二酸合成呋喃丙烯酸,以15种取代苄基哌嗪为原料,分别与呋喃丙烯酸反应得到目标化合物。采用酶联免疫吸附法(Elisa)测定所得化合物对PTK的抑制活性,并计算抑制率,筛选出具有抑制PTK活性的化合物。结果所得化合物均对PTK有一定的抑制活性。结论通过优化反应条件,成功合成15种苄基哌嗪类化合物,原料廉价易得,合成方法简单,反应温和。化合物结构经IR、~1H NMR、EA和MS确证。经初步活性筛选发现化合物2h和2k的抑制活性较强。     

含四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶环的双芳基脲类化合物的合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究

目的设计合成2-氨基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)烷氧基双芳基脲类化合物,并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以对硝基苯酚为原料,经O-烷基化、N-烷基化、缩合、环合、还原、加成共6步反应合成目标化合物。采用MTT法,以索拉菲尼(sorafenib)为阳性对照药,测定了目标化合物对人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抗增殖活性。结果与结论合成了16个新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证;初步药理试验结果表明,5个化合物(7a~7c、7l和7n)表现出良好的抗肿瘤细胞增殖活性,以2,4-二氯苯基取代的化合物7c活性最好,IC50值为0.46μmol·L-1,是对照药的5.4倍。初步构效关系研究表明,引入乙氧基侧链对化合物的活性提高有利,R取代基的活性顺序为:Cl>F>CH3>OCH3。     

Deaminomartefragin A及其衍生物的合成与生物活性(Ⅰ)

目的设计合成deaminomartefragin A及其衍生物并测定其自由基清除、单胺氧化酶抑制和抗肿瘤活性.方法以天然的2-甲基丁醇为原料制备光学活性的4-甲基己酸;以丙二酸二乙酯为原料制备外消旋的2-甲基丁酸.再以易得的色氨酸为原料,与上述4-甲基己酸、2-甲基丁酸以及不同取代的苯甲酸分别在DCC催化脱水下缩合得到相应的酰胺,通过苄位氧化和分子内环合得到deaminomartefragin A及其侧链不同的衍生物.并对其生物合成前体酰胺进行分离纯化研究.结果合成了deaminomartefragin A及其衍生物,包括其生物合成前体在内共合成14个新化合物,其结构经光谱学测定确证,并对目标化合物进行了3种生物活性的筛选.结论初步的体外生物实验结果表明:deaminomartefragin A(16)和化合物17,18具有较强的自由基清除活性,其活性与维生素E相当.化合物6,7,11,12,14,15具有一定的抗肿瘤活性,化合物14,15,19有一定的单胺氧化酶抑制活性.     

2,6-双烷氨基甲基-4-取代芳杂环氧基苯酚的合成及其抗疟活性

目的 合成新型杂环氨酚类抗疟药并对其活性进行研究.方法 以4,7-二氯喹啉和2-甲氧基-7,10-二氯苯并[b]-1,5-萘啶为原料分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚,再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物.采用Peter's四天抑制实验法进行两类化合物对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株小鼠体内抗疟活性实验.结果与结论 共合成了8个未见文献报道的杂环氨酚类化合物,目标化合物的结构经IR、1H-NMR光谱分析确证.初步抗疟实验表明,化合物Ib,Id具有良好的抗疟活性.