硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程研究

目的： 建立硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程。方法： 6名健康受试者双周期空腹经口吸入硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂200 μg（2掀）,2周期间清洗期为7 d。采用超高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中沙丁胺醇浓度。DAS 3.2.8软件统计血药浓度-时间数据。计算药动学参数C_max、AUC_{0-20 min}、AUC_0-t和AUC_0-∞及其个体内变异系数。结果： 硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂第一周期和第二周期的主要药动学参数C_max分别为（285.33±158.83）pg·mL^-1和（222.12±108.02）pg·mL^-1,t_max分别为（0.72±0.52）h和（1.03±1.03）h,t_1/2z分别为（6.39±1.75）h和（5.91±1.22）h,AUC_{0-20 min}分别为（63.77±42.27）pg·h·mL^-1和（47.56±33.54）pg·h·mL^-1,AUC_0-t分别为（1 469.79±701.96）pg·h·mL^-1和（1 292.24±498.59）pg·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（1 596.30±772.95）pg·h·mL^-1和（1 383.21±488.82）pg·h·mL^-1。药动学参数C_max、AUC_{0-20 min}、AUC_0-t和AUC_0-∞的个体内变异系数分别为29.04%、17.64%、27.12%和27.63%。结论： 本研究建立了一种简便、经济和准确的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂药动学等效性评价技术与流程。     

肝功能不全重症患者伏立康唑谷浓度监测及其影响因素分析

目的：描述肝功能不全重症患者中伏立康唑血浆谷浓度（C_min）的分布特点,并考察C_min的影响因素。方法：回顾性收集重症监护病房中接受静脉用伏立康唑治疗的肝功能不全患者的C_min数据和生理病理资料,采用Child-Pugh评分进行肝功能不全分级,伏立康唑C_min通过高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定,SPSS软件用于统计分析。结果：44例肝功能不全患者（包括肝移植患者）共92个C_min纳入最终分析。经验治疗方案下（维持剂量：200 mg bid iv）,患者的平均C_min超出治疗窗（2-6 μg·mL^-1）上限且C_min个体差异较大[中值±四分位距,（6.17±3.20）μg·mL^-1],仅43.5%的C_min在治疗范围内。Child-Pugh C级患者的C_min显著高于Child-Pugh AB级患者的C_min[（7.98±3.60）vs.（5.28±3.16）μg·mL^-1,P<0.001],Child-Pugh分级是C_min的独立影响因素。此外,肝移植患者的C_min低于非肝移植患者,且两者的C_min差异在Child-Pugh C级中较为显著[（7.35±2.95）vs.（8.99±4.21）μg·mL^-1,P=0.033]。结论：200 mg bid iv维持剂量下,伏立康唑在肝功能不全患者中的C_min高,按Child-Pugh分级的肝功能是C_min的主要影响因素。肝功能不全重症患者使用伏立康唑时,应基于Child-Pugh分级减少给药剂量和/或延长给药间隔,同时进行严密的血药浓度监测,以避免严重不良反应发生。     

酮洛芬择时释药片Beagle犬体内的生物等效性

目的：研究酮洛芬择时释药片（受试制剂）和酮洛芬胶囊（参比制剂）在Beagle犬体内的药动学特征和生物等效性。方法：采用双周期双交叉试验，每只Beagle犬口服受试制剂和参比制剂，于相应时间点取静脉血检测酮洛芬血药浓度。采用DAS 2.1.1软件分别计算2种制剂的药动学参数，并计算受试制剂的相对生物利用度。通过统计学分析比较2种制剂的生物等效性。结果：受试制剂和参比制剂的主要药动学参数分别为t_1/2（4.28±1.59）h和（5.90±2.33）h，C_max（61.36±2.37）μg·mL^-1和（67.59±10.72）μg·mL^-1，t_max（5.83±0.61）h和（2.04±0.19）h，t_lag（3.46±0.25）h和（0.46±0.22）h，AUC_0-t（341.16±19.09）μg·h·mL^-1和（355.93±51.82）μg·h·mL^-1，AUC_0-∞（354.29±19.91）μg·h·mL^-1和（416.77±42.49）μg·h·mL^-1，受试制剂的相对生物利用度为85.01%。结论：受试制剂和参比制剂的AUC_0-t、C_max是生物等效性的，但在t_max、t_lag生物不等效。受试制剂在一定的时滞（约3.458h）后释药，符合择时释药制剂的释药要求。     

两种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的生物等效性研究

目的：研究2种单硝酸异山梨酯缓释片在中国健康人体内的药物动力学特征和生物等效性。方法：采用单次给药、随机、开放、两周期、双交叉的试验设计,健康受试者分别在空腹和餐后条件下口服单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂各40 mg,利用高效液相色谱-质谱法测定血浆中药物浓度,计算相关药动学参数并评价其生物等效性。结果：（1）空腹试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（546.52±102.32）,（521.71±85.80）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 398.89±1 298.56）,（7 278.29±1 173.38）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 488.82±1 311.38）,（7 372.49±1 172.09）ng·h·mL^-1。（2）餐后试验中受试制剂与参比制剂的C_max分别为（529.41±82.52）,（502.21±65.15）ng·mL^-1,AUC_0-t分别为（7 305.10±1 320.74）,（7 066.12±1 136.99）ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为（7 393.21±1 317.32）,（7 160.22±1 140.11）ng·h·mL^-1。（3）空腹和餐后试验中受试制剂与参比制剂C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均数的90%CI均在80.00%~125.00%范围内,表明2种制剂具有生物等效性。结论：单硝酸异山梨酯缓释片受试制剂与参比制剂在中国健康志愿者中具有生物等效性。     

正常重力和模拟微重力下大鼠左氧氟沙星的药动学比较

目的:比较在正常重力和模拟微重力环境下大鼠左氧氟沙星的药动学特征。方法:大鼠随机分为正常重力组和模拟微重力组,采用Morey's尾吊模型制备模拟微重力大鼠模型,模拟微重力第8天,正常和模型大鼠分别灌胃20mg·kg^-1盐酸左氧氟沙星,给药后设定时间点于眼眶静脉丛采血,采用高效液相色谱-质谱联用方法测定大鼠血浆左氧氟沙星浓度,采用WinNonlin软件计算左氧氟沙星药动学参数C_max,t_max和AUC_0-24h。结果:正常重力和模拟微重力大鼠左氧氟沙星C_max分别为(3.65±0.20),(4.00±0.69)μg·mL^-1;t_1/2β分别为(4.27±1.09),(5.85±1.32)h;AUC_0-24h分别为(18.53±4.06),(14.14±3.78)μg·h·mL^-1。模拟微重力组AUC_0-24h显著降低,t_1/2β显著延长。结论:与正常重力组比较,灌胃盐酸左氧氟沙星模拟微重力组大鼠的药动学性质发生了变化,模拟微重力环境下灌胃左氧氟沙星的疗效可能降低,研究结果提示微重力环境口服盐酸左氧氟沙星的给药剂量可能需要调整。     

拉莫三嗪在双相情感障碍治疗中剂量校正浓度影响因素分析

目的： 研究拉莫三嗪在双相情感障碍治疗中剂量校正浓度（C/D）的影响因素,为其个体化用药提供参考。方法： 回顾性收集广州医科大学附属脑科医院2019-2020年拉莫三嗪血药浓度监测数据及139例患者统计学资料,考察年龄、性别、合并疾病及合并用药对稳态谷浓度及C/D的影响。结果： 患者拉莫三嗪血药浓度均值为（4.64±3.37）μg·mL^-1,平均日剂量为（142.35±81.66）mg,患者的C/D均值为（36.06±22.97）μg·mL^-1·g^-1·d,无合并用药患者与合并丙戊酸用药患者血药浓度分别为（3.2±2.19）,（6.42±3.70）μg·mL^-1,C/D分别为（24.76±14.76）,（50.31±23.16）μg·mL^-1·g^-1·d。合并丙戊酸患者组的C/D明显大于无合并用药患者组（P<0.001）。年龄、性别、合并疾病对血药浓度和C/D无显著影响。结论： 合并丙戊酸用药可显著增加拉莫三嗪剂量校正后血药浓度,建议合并丙戊酸用药患者可实施拉莫三嗪剂量减半,同时密切监测拉莫三嗪血药浓度,减少不良反应的发生。     

万古霉素个体化给药辅助决策系统在重症患者中的应用

目的： 评估个体化给药辅助决策系统"pharmVAN个体化给药方案"（A系统）与"万古霉素剂量推荐和血药浓度预测系统"（B系统）对重症患者万古霉素个体化给药的应用情况。方法： 以2019年9月至12月在东部战区总医院重症医学科住院并静脉使用万古霉素的患者为研究对象进行回顾性研究。测定入组患者的稳态血药浓度,并使用上述两款决策系统预测万古霉素初始给药方案的稳态血药浓度,计算实测值与预测值之间的绝对权重偏差和相对预测误差,利用单因素和多因素Cox回归分析探讨影响绝对权重偏差的相关因素。结果： A系统和B系统分别入组23例、15例样本,A系统入组患者的实测浓度为（20.36±13.65）μg·mL^-1（1.39~58.66 μg·mL^-1）,预测稳态药物浓度是（11.81±9.14）μg·mL^-1（1.1~36.04 μg·mL^-1）,绝对权重偏差为（42.83±23.21）%,相对预测误差为（-39.04±29.37）%;B系统入组患者的实测浓度为（19.67±9.88）μg·mL^-1（5.78~41.01 μg·mL^-1）,预测稳态谷浓度是（15.72±8.65）μg·mL^-1（4.53~33.83 μg·mL^-1）,绝对权重偏差为（37.29±29.95）%,相对预测误差为（-11.75±47.32）%。单因素分析发现,A系统绝对权重偏差的影响因素包括采样天数、给药次数和药物浓度,B系统绝对权重偏差的影响因素包括年龄和肌酐清除率。再进行多因素Cox回归分析,结果未显示统计学意义,上述因素均不是影响预测性的独立危险因素。结论： A系统和B系统两款个体化给药辅助决策系统不适用于重症患者万古霉素稳态血药浓度的预测。     

普萘洛尔对精神分裂症患者体内氯氮平药动学的影响研究

目的：研究精神分裂症患者体内普萘洛尔对氯氮平血药浓度及药动学的影响。方法：选取24位精神分裂症患者,进行氯氮平片试验制剂和参比制剂的随机、开放、2周期交叉的空腹生物等效性试验,其中15人早晚服用氯氮平片100 mg,另外9人服用氯氮平片+普萘洛尔,每周期在固定的时间点进行血样采集,应用高效液相色谱-串联质谱法检测血样中氯氮平的浓度,使用WinNonlin 7.0软件计算参比制剂组氯氮平的药动学参数。结果：与单用氯氮平相比,合并使用普萘洛尔后,氯氮平的平均AUC_0-12、C_min,ss及C_av,ss均显著增高（P=0.043,P=0.017和P=0.042）;合用普萘洛尔组的氯氮平C_max,ss均值也较单用氯氮平组高[（854.11±286.47） ng·mL^-1 vs.（671.14±160.98） ng·mL^-1],但差异无统计学意义;合用普萘洛尔组氯氮平的平均t_1/2显著长于单用氯氮平组（P=0.001）。结论：合并使用普萘洛尔可显著增加氯氮平的系统暴露量,在临床上需注意普萘洛尔对氯氮平的影响。     

伏立康唑在肝硬化患者中的治疗药物监测及用药安全性评价

目的：探讨伏立康唑在肝硬化患者中的血药谷浓度（C_min）的分布特征及影响浓度变异的因素，并对其进行用药安全性评价。方法：患者使用的维持剂量有减半维持剂量（A组）和标准维持剂量（B组），采用HPLC法测定伏立康唑血药浓度。收集伏立康唑用药相关信息，采用多元线性回归探讨影响伏立康唑C_min的因素。结果：本研究共监测了53例肝硬化病患者的74个血药浓度。A组患者伏立康唑C_min为（4.02±1.94）μg·mL^-1，B组患者伏立康唑C_min为（6.89±4.57）μg·mL^-1。其中A组中有30.8%的C_min高于治疗窗上限，B组有63.4%的C_min高于治疗窗上限。多元线性回归分析结果表明A组患者中伏立康唑C_min与白蛋白值、INR值、合并使用肝毒性药物和CYP2C19抑制剂具有显著相关性。研究中并没有发现对B组血药浓度有影响的因素。伏立康唑在A组和B组中的不良反应发生率分别为11.4%和38.9%。结论：减半维持剂量在肝硬化患者中仍具有较高的血药浓度。肝硬化患者使用伏立康唑应密切监测血药浓度，从而保证伏立康唑治疗的安全性和有效性。     

克罗恩病患者英夫利西单抗谷浓度分布及影响因素分析

目的： 考察克罗恩病患者维持治疗期英夫利西单抗（IFX）稳态谷浓度的分布特点,分析影响IFX谷浓度的相关因素。方法： 收集接受IFX常规给药方案治疗的克罗恩病患者相关临床资料,采用多重PCR技术结合高通量测序技术的靶向测序法获得患者相关基因多态性信息,借助酶联免疫吸附法检测IFX谷浓度,利用SPSS 20.0软件分析患者遗传因素、病理生理因素及相关临床指标对IFX谷浓度水平（低、中、高浓度）的影响。结果： 研究共纳入117例患者,其中低浓度组（C_min<3 μg·mL^-1）89例,中浓度组（3 μg·mL^-1 ≤ C_min ≤ 7 μg·mL^-1）25例,高浓度组（C_min>7 μg·mL^-1）3例,3种浓度水平分别占总例数的76.1%,21.4%,2.5%。经统计分析结果显示,ALB值参数估算值0.273（P=0.002,OR=1.314）,ATI（-）参数估算值1.666（P=0.039,OR=5.293）。结论： IFX维持缓解常规剂量下,患者ALB值及ATI是否阳性是影响IFX谷浓度水平的主要因素,未发现其他因素显著影响IFX谷浓度水平。临床在使用IFX时可结合患者ALB值及ATI状态适当调整方案,以提高IFX谷浓度达标效率,同时减少不良反应的发生。     

磷酸奥司他韦干混悬剂的人体药动学与生物等效性

目的:研究磷酸奥司他韦干混悬剂在健康受试者的人体药动学和生物等效性。方法:78例受试者分别空腹和餐后口服75 mg受试制剂或参比制剂。采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测奥司他韦和奥司他韦酸的全血浓度,用WinNonlin 8.2软件计算药动学参数,评价两制剂生物等效性。结果:空腹试验受试制剂和参比制剂的奥司他韦C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为(52.07±23.44)和(50.54±16.09)ng·mL^-1、(150.8±32.0)和(153.6±29.3)h·ng·mL^-1、(154.2±32.2)和(157.8±30.9)h·ng·mL^-1;奥司他韦羧酸盐C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别为(259.66±42.65)和(267.10±44.06)ng·mL^-1、(3 235.1±549.9)和(3 321.6±567.5)h·...     

重症患者复方磺胺甲(口恶)唑血药峰浓度与不良反应的相关性研究

目的:评估重症患者使用复方磺胺甲■唑发生的不良反应与血药峰浓度(C_max)的相关性及其毒性阈值。方法:采用回顾性研究的方法,收集2016年1月至2021年12月某三甲医院重症监护室使用复方磺胺甲■唑治疗并进行治疗药物监测的患者信息,使用Naranjo评分量表评价复方磺胺甲■唑与不良反应的关联性,并分析磺胺甲■唑及甲氧苄啶C_max与不良反应发生之间的相关性。结果:本研究共获得109人次磺胺甲■唑的浓度数据及87人次甲氧苄啶的浓度数据,未发现皮疹、恶心呕吐、肝毒性及肾毒性的发生与磺胺甲■唑及甲氧苄啶C_max有相关性(P>0.05),发生血液系统毒性及高钾血症的患者其甲氧苄啶C_max显著高于未发生的患者(P<0.05),进一步通过受试者工作特征曲线分析得到高钾血症的甲氧苄啶C_max最佳阈值为8.75μg·mL^-1。结论:有必要对使用复方磺胺甲■唑的重症患者进行治疗药物监测,甲氧苄啶C_max>8.75μg·mL^-1...     

阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒大鼠体内药动学和小鼠肝脏靶向性研究

目的:以葡聚糖纳米颗粒(glucan particles,GPs)负载阿苯达唑(albendazole,ABZ)得到的阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒(ABZ-GPs)为研究对象,探索其在大鼠体内药动学特征及对小鼠肝脏的靶向性.方法:大鼠和小鼠分别灌胃给予ABZ和ABZ-GPs,并于给药后不同时间点从大鼠眼脉络丛取血、小鼠解剖取...     

基于Notch/Snail信号的艳山姜挥发油对内皮间质转分化的保护作用研究

目的：探讨艳山姜挥发油对转化生长因子β₁（TGF-β₁）诱导的内皮间质转分化（EndMT）的干预作用及信号机制。方法：以10 ng·mL^-1 TGF-β₁诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立EndMT模型。实验共分为两个部分：（1）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,EOFAZ低剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+1 μg·L^-1 EOFAZ）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。采用Transwell小室实验检测细胞迁移能力;波形蛋白（Vimentin）和血小板-内皮细胞粘附分子（CD31）以及Notch-1的蛋白表达情况通过蛋白免疫印迹法检测。（2）分组：正常组,模型组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁）,γ-分泌酶抑制剂组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+15 μmol·L^-1 DAPT）,EOFAZ高剂量组（10 ng·mL^-1 TGF-β₁+4 μg·L^-1 EOFAZ）。DAPT及EOFAZ干预作用2 h后加入TGF-β₁共同孵育72 h。通过蛋白免疫印迹法检测Notch-1,Snail和Slug的表达。结果：内皮细胞经TGF-β₁处理72 h后,细胞迁移能力明显增强（P<0.01）,CD31蛋白表达水平显著降低（P<0.01）,Vimentin,Notch-1,Snail和Slug蛋白表达水平显著提高（P<0.01,P<0.05）,给予EOFAZ作用后能逆转上述改变。同时在给予DAPT阻断Notch信号后,Notch-1,Snail和Slug蛋白水平下降（P<0.05）。结论：EOFAZ干预TGF-β₁诱导EndMT的作用与Notch信号相关,其可以进一步调控Snail和Slug的表达。     

吲达帕胺缓释片人体药动学和生物等效性研究

目的：研究吲达帕胺试验制剂（缓释片）和参比制剂（片剂）的人体药动学和生物等效性。方法：24名健康志愿者按随机双周期交叉试验设计,分别口服受试制剂（吲达帕胺缓释片）和参比制剂（吲达帕胺缓释片）1.5 mg,采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析方法测定吲达帕胺的全血浓度。利用DAS药动学程序计算其药动学参数和评价其生物等效性。结果：吲达帕胺试验制剂和参比片剂的主要药动学参数：C_max分别为（32.9±7.1）,（32.3±5.4）ng·mL^-1;T_max分别为11（5,15）,12（5,15）h;T_1/2ke分别为（15.0±2.2）,（14.9±2.1）h;AUC_0-t分别为（977.3±217.7）,（965.1±179.6）ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（1 028.6±237.1）,（1 015.3±193.7）ng·h·mL^-1;受试制剂相对生物利用度为（101.27±11.3）%。结论：经方差分析及双单侧t检验结果显示,受试的吲达帕胺缓释片与参比的吲达帕胺缓释片具有生物等效性。