手性N-单取代1,2-环己二胺类铂（Ⅱ）配合物的化学合成及体外抗肿瘤活性

目的：选择合适的载体基团手性中心及离去基团,合成新型铂（Ⅱ）配合物,改善水溶性,寻找抗肿瘤活性好的铂（Ⅱ）配合物。方法：合成（1R,2R）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺和（1S,2S）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺,并以这两个化合物为载体基团配体,选用氯离子、硫酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、1,1-环丁二羧酸根为离去基团,合成新型铂（Ⅱ）配合物。采用MTT法测定配合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抗肿瘤活性。结果：合成了12个目标化合物,其结构均经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱等确证。所得铂（Ⅱ）配合物可很好地克服铂类抗肿瘤药物水溶性差的问题,其对不同肿瘤细胞显示出不同的抗肿瘤活性,其中对人乳腺癌细胞MCF-7作用较为明显。结论：在奥沙利铂结构的基础上,利用载体基团手性中心及离去基团的选择合成新型铂配合物,为设计更为合理的含手性中心的奥沙利铂类似物提供了指导。     

奥沙利铂有关物质的制备

为控制奥沙利铂产品质量,分别制备了欧洲药典(EP)6.0版中所载奥沙利铂的3个有关物质--[SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-环己二胺-N,N')二水合铂(B)、[OC-6-33-(1R-trans)]-(1,2-环己二胺-N,N')[草酸(2-)-O,O']二羟基合铂(C)和[SP-4-2-(1S-trans)]-(1,2-环己二胺-N,N')[草酸(2-)-O,O']合铂(D).经1H NMR确证结构,其HPLC的保留时间与EP对照品一致.     

HPLC法测定(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体

目的建立高效液相色谱法测定(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体含量的方法。方法柱前衍生反相高效液相色谱法,利用间甲基苯甲酰氯为衍生化试剂,采用Chiral-AGP(4.0 mm×150 mm)色谱柱,以异丙醇-磷酸盐缓冲液(pH值=6.1)(15∶85)为流动相、流速0.7 mL.min-1、检测波长为214 nm。结果 1,2-环己二胺的R,R与S,S对映异构体衍生物达到基线分离;S,S-对映异构体的定量限为30.1 ng、检测限12.4 ng;S,S-对映异构体在0.015～0.09μg.mL-1浓度范围内线性良好,平均回收率为98.3%,RSD(n=9)为9.36%。结论建立的间甲基苯甲酰氯柱前衍生高效液相色谱法适用于(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺中S,S对映异构体含量的测定。     

草酸铂的副作用

草酸铂 (Oxaliplatin) 的化学名是[顺式-草酸-(反式-(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺)合铂(Ⅱ) L-OHP]的简称,与其它铂类一样,以DNA为作用部位,铂原子与DNA链形成交联,阻断其复制与转录.然而L-OHP与顺铂(DDP)的DNA结合动力学有明显的差别,DDP的DNA结合动力学呈双向相,即快结合相需15分钟,慢结合相需4～8小时;草酸铂结合DNA动力学是15分钟内全部与DNA结合[1].其抗肿瘤谱广,近几年应用广泛,是转移结肠癌治疗的一线新药.     

氨铂的合成

氨铂(Am-DACHP),化学名为氨基丙二酸-1,2-二氨基环已烷合铂(Ⅱ)(1),是顺铂的衍生物,属第二代铂配合物抗癌药。氨铂化学稳定性好,水溶性大,动物实验表明,其抗 L 1210白血病和 B_(16)黑色素瘤的活性优于顺铂,且肾脏毒性低,与顺铂又无交叉耐药性。     

第二代抗肿瘤铂化合物血浆结合的体外研究

对顺氯氨铂的五种类似物与离体血浆中分子量>50,000d 的成分(下简称PF)的结合动力学进行了研究。这五种药物包插,一个Pt(Ⅳ)绍合物:顺-二氯-反-二羟-双(异丙胺)铂(JM_9);四个Pt(Ⅱ)络合物:羟丙二:酸脂二氨铂(JM_5)、1,1-环丁二酸脂二氨铂(JM_8)、丙二酸脂-1,2-环己二胺铂(JM_(74_)及水合硫酸脂(1,2-环己二胺)铂(JM_(20))。     

GC法测定（1R，2R）-（-）-1，2-环己二胺中S，S对映异构体

目的：建立GC法,测定（1R,2R）-（-）-1,2-环己二胺中S,S对映异构体。方法：用三氟乙酸酐对1,2-环己二胺进行柱前衍生化。色谱柱：CHIRALDEX^TM B-DP二丙酰化B-环糊精手性毛细管柱（30m×0．25mm）,检测器：FID,进样口及检测器温度：200℃,柱温：175℃,载气：氮气,流速：3．0mL·min^-1,分流比：50：1,进样量：1．0μL。结果：1,2-环己二胺的R,R与S,S对映异构体衍生物达到基线分离;S,S对映异构体定量限和检测限分别为2．2和0．66mg·L^-1,平均回收率为96．2％,RSD为2．1％（n=6）。结论：本法能较为准确、快速、有效地分离测定（1R,2R）-（-）-1,2-环己二胺中S,S对映异构体。     

1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(II)的合成与抗肿瘤活性研究

目的 合成一种新的抗肿瘤铂络合物(QLNC-801)——1,1-环戊二羧酸环己二胺合铂(II)。方法 以左旋-反式-1,2-环己二胺和四氯亚铂酸钾为原料、水为溶剂,在室温下反应合成左旋-反式-1,2-环己二胺-顺式二氯合铂(2);以四丁基溴化铵为相转移催化剂,丙二酸二乙酯与1,4-二溴丁烷在碱性条件下反应生成1,1-环戊二羧酸二乙酯,再经水解生成1,1-环戊二羧酸(3),3 在弱碱性条件下与硝酸银反应生成1,1-环戊二羧酸银(4);2 和 4 在水中,于40~50 ℃反应生成目标化合物 QLNC-801。以卡铂和奥沙利铂为阳性对照药,对目标化合物进行体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性进行评价。结果与结论 目标化合物的合成总收率为36%,其结构经元素分析、质谱和核磁共振氢谱等确证;体外对人胃癌 SGC7901、人结肠癌 HT29 和人肺癌 A549 的 IC₅₀值分别为7.8、31、25 μmol·L^-1;体内试验以13、26、52 mg·kg^-1 剂量给药后对小鼠 Lewis 肺癌移植瘤的抑瘤率分别为 52.7%、69.5%和 86.7%,对小鼠结肠癌 C₃₈ 的抑瘤率为 44.3%、70.6%和75.7%,体外细胞毒活性和体内抗肿瘤活性与奥沙利铂相当,毒副作用相对较低。目标化合物的合成工艺稳定、操作简便。     

脂质体顺二新癸酸反右旋环己二胺铂药理学研究进展

脂质体顺二新癸酸反右旋环己二胺铂是一种人工合成的抗癌新药。由脂质体包裹铂类似物顺二新癸酸反右旋环己二胺铂而成。与顺铂相比,它毒性小、疗效好,并且与顺铂没有交叉耐药性。本文就其组成、性质、药代动力学、体内外药效学、作用机理以及药物不良反应作一综述。     

顺糖氨铂(Ⅱ)的合成

以氯铂酸钾为原料，经硫酸氨铂(Ⅱ)中间体制得抗肿瘤药物顺糖氨铂(Ⅱ)，操作简便，总收率46．1％。     

PHARMACOKINETICS OF ELEMENTAL PLATINUM (ULTRAFILTRATE AND TOTAL) AFTER A THIRTY MINUTE INTRAVENOUS INFUSION OF ORMAPLATIN

Preclinical data suggest that ormaplatin (tetrachloro-(d1-trans)-1, 2-diamminocyclohexaneplatinum) has substantial activity in cisplatin-resistant tumor models and may be less nephrotoxic than cisplatin. Based on these data we initiated a phase I clinical trial in patients with refractory metastatic cancer. This report characterizes the pharmacokinetic profile of both the total plasma concentrations of elemental platinum and the unbound ultrafiltrate concentrations of elemental platinum, following a 30 min intravenous infusion of ormaplatin. Platinum concentrations were determined by AAS, and pharmacokinetic parameters for both the total plasma concentration and the ultrafiltrate concentration of elemental platinum were determined using both compartmental and noncompartmental methods. Twenty-eight patients (14 males and 14 females; median age, 58) received ormaplatin. There was a linear relationship between C_max and dose (r²=0·945) and AUC and dose (r²=0·976). Ormaplatin is more accurately described by a two-compartment model than by a one-compartment model. The distribution half-life (t_1/2α) was 0·3 h and the terminal half-life (t_1/2β) was 39·1 h. The volume of the central compartment (V) was 68·6 L and the volume of distribution at steady state (V_dss) was 183 L. Like total plasma platinum, unbound platinum is also best characterized by a two-compartment model. The elimination of free platinum is also biphasic with a distribution half-life (t_1/2α) of 0·3 and a terminal half-life (t_1/2β) of 19·3 h. The mean volume of the central compartment (V) was 200·5 L, and the mean volume of distribution at steady state (V_dss) was 560·5 L. Clinical development of ormaplatin has been terminated due to increased frequency of neurological complications noted over other platinum agents; however, the pharmacokinetics are, in general, similar to those of other clinically used platinum compounds. ©1997 by John Wiley & Sons, Ltd.     

樟脑胺氯乙酸铂对DNA模板的影响

本文报道樟脑胺氯乙酸铂(camphoramine chloroacetic platinum,CCP)对DNA模扳的影响。采用同位素、紫外光谱,粘度测定等技术,分析和讨论了CCP与DNA结合方式和对DNA二级结构的影响。结果表明,CCP可能以顺式双配位基形式与DNA发生共价结合,产生链内及链间交联,从而损伤了DNA模板,使DNA对碱及温度的敏感性增加,分子变短,粘度下降,最终抑制了DNA复制。     

樟脑胺氯乙酸铂对L_(1210)白血病细胞生物大分子的影响

樟脑胺氯乙酸铂(camphoramine chloroacetic platinum,CCP)是一新的抗癌铂类化合物。本文报道其对小鼠L_(1210)白血病细胞DNA,RNA和蛋白质含量及合成代谢的影响,结果表明、CCP可使细胞内DNA,RNA及蛋白质含量有不同程度的下降,并可明显抑制DNA的合成。采用同位素、荧光探针技术初步分析讨论了CCP对DNA的作用方式。结果提示CCP可能是DNA模板损伤型药物,与DNA发生共价及非共价结合。     

铂配合物的抗癌活性与其结构间的关系

本文用CNDO/2方法计算了[(NH₃)₂PtX₂],[(CH₃NH₂)₂PtX₂],[enPtX₂]和[1,2—(NH₂)₂C₆H₁₀)PtX₂]四个系列的23种配合物的电子结构,并用配合物的抗癌实验指标与由量子化学计算所得结果进行线性回归,得到七个回归方程,讨论了配合物的结构和活性间的关系。结果表明,合成一种毒性低、剂量小、活性高的配合物,不但要考虑胺配体对配合物抗癌活性的影响,而且酸根配体对配合物的活性也起着重要的作用。     

Physicochemical Properties and Pharmacological Activity of Mn(II), Fe(II), Co(II), Cu(II), AND Zn(II) Gluconates

Pharmaceutical Chemistry Journal -     

樟脑胺氯乙酸铂对L1210白血病细胞生物大分子的影响

樟脑胺氯乙酸铂(camphoramine chloroacetic platinum,CCP)是一新的抗癌铂类化合物。本文报道其对小鼠L₁₂₁₀白血病细胞DNA,RNA和蛋白质含量及合成代谢的影响,结果表明、CCP可使细胞内DNA,RNA及蛋白质含量有不同程度的下降,并可明显抑制DNA的合成。采用同位素、荧光探针技术初步分析讨论了CCP对DNA的作用方式。结果提示CCP可能是DNA模板损伤型药物,与DNA发生共价及非共价结合。     

抗癌活性络合物[Fe(Ⅱ)- 平阳霉素]的溶液态构型及活化机理研究

平阳霉素（ｐｉｎｇｙａｎｇｍｙｃｉｎ，ＰＹＭ）是以博莱霉素（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ，ＢＬＭ）Ａ５为主要组分的混合物，有独特的抗癌功效，其抗癌指标高于ＢＬＭＡ２，而毒性却低于ＢＬＭＡ２。体外实验表明：ＢＬＭ抗肿瘤的主要机制是直接作用于ＤＮＡ，使ＧｐＣ或Ｇｐ...     

Simultaneous determination of zinc(II), manganese(II) and iron(II) in pharmaceutical preparations

The applicability of derivative spectrophotometry for simultaneous determination of zinc(II), manganese(II) and iron(II) in the form of PAR complexes was presented and discussed. Beer's law was obeyed in range 0.025-13 ppm for zinc 1-20, for manganese and 0.025-0.2 for iron ion. The elaborated method was applied successfully for determination of mentioned ions in pharmaceutical preparation without previous separation. The error of the determination did not exceed +/-3%.     

Acyclic epoxidations (II)

Conversion of vinylogous glycidic ester1 to2 by a stereoselective acyclic allylic epoxidation will be presented