晚期糖基化终末产物的临床病理机制及抑制剂的研究进展

在糖尿病患者体内以及衰老进程中晚期糖基化终末产物（AGEs）是不断 积累的，其可以通过直接成间接的方式对机体产生病理作用。本文概述了AGEs对各种组织或细胞包括心血管组织、肾脏、 大脑和骨组织等的间接病理作用和机制、介导该作用的AGEs受体或其他结合蛋白，以及抑制AGEs形成和作用的药物如氨基胍等。     

晚期糖基化终末产物抑制剂的研究进展

晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products,AGEs)是蛋白质或脂质经Maillard反应生成的共价化合物,其通过不同的机制损伤细胞和组织。AGEs的形成在视网膜病变、肾病、神经病、心肌病等糖尿病并发症以及类风湿性关节炎、骨质疏松症和衰老等一些其他疾病的发病机制中起重要作用。AGEs抑制剂主要从抑制其生成、断裂交联结构、阻断其与受体结合三个方面发挥作用。本文对AGEs抑制剂进行分类与总结,并对各类抑制剂的作用方式及研究现状进行综述。     

梓醇调控糖酵解改善KK-Ay自发性糖尿病小鼠睾丸病变的作用及机制

目的 基于晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）介导的糖酵解过程，研究梓醇对KK-Ay自发性糖尿病小鼠睾丸病变的改善作用及机制。方法 以高脂饲料喂养的KK-Ay自发性糖尿病小鼠作为糖尿病模型，随机分为模型组、梓醇组（100mg/kg）、氨基胍组（AGEs抑制剂，100 mg/kg）和FPS-ZM1组（RAGE抑制剂，1 mg/kg），并将同期饲养的C57BL/6J小鼠作为正常组，每组6只。梓醇组和氨基胍组小鼠灌胃相应药物，正常组和模型组小鼠灌胃等量生理盐水，FPS-ZM1组小鼠以1 mL/g腹腔注射相应药物，连续8周。末次给药后，检测小鼠体质量、空腹血糖和24 h摄食量、饮水量、尿量以及睾丸脏器系数、精子活力；观察小鼠睾丸组织病理形态学和超微结构；检测小鼠睾丸组织中还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、乳酸脱氢酶（LDH）和糖代谢产物水平，并进行通路的富集分析；检测小鼠血清和睾丸组织中AGEs水平，睾丸组织中RAGE、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白（Bax）表达水平以及糖酵解关键限速酶[己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶（...     

晚期糖基化终末产物及受体在实验性2型糖尿病大鼠种植体周围的变化及表达

目的建立2型糖尿病大鼠动物模型,探讨晚期糖基化终末产物及其受体在实验性2型糖尿病大鼠种植体骨整合过程中的变化及表达。方法 45只3个月龄SD健康雄性大鼠,将大鼠随机分为糖尿病模型组25只和正常对照组20只。首先建立2型糖尿病大鼠模型,建模成功后将模型大鼠随机分为DM组和DM种植组,每组10只。将20只正常组大鼠随机分为正常对照组和正常种植组,每组10只。分别于正常种植组和DM种植组的胫骨近骺端植入纯钛种植体,植入10周后于下腔静脉采血,保存所采集标本,用RF-5301PC型荧光分光光度计测定血清中AGEs含量的变化。硬组织标本采用不带种植体脱钙切片,以正常组为对照,HE染色后用免疫组织化学方法检测种植体周围RAGE的表达。结果 10周后,DM种植组和DM组与正常对照组和正常种植组相比,血清中AGEs的变化差异有统计学意义(P<0.05),正常种植组和DM种植组与正常对照组的种植体周围骨组织RAGE表达比较,差异均有统计学意义(P<0.05);DM种植组与DM组比较,差异亦有统计学意义(P<0.05)。结论种植体骨组织愈合过程中AGEs和RAGE相互作用是影响2型糖尿病种植体骨结合的机制之一。     

糖尿病大鼠肾组织AGEs、MDA等生化指标变化与糖尿病肾病的关系研究

目的探讨糖尿病大鼠血糖及肾组织中糖基化终末产物（AGEs）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等生化指标的变化与糖尿病肾病（DN）的发生关系。方法采用腹腔注射链脲佐茵素建立糖尿病大鼠模型,观察其血糖、肾功能和肾组织中AGEs、MDA、SOD等的变化。结果糖尿病大鼠空腹血糖、尿蛋白、血肌酐、尿素氮及AGEs、MDA明显增高,而体重、肌酐清除率、肾组织SOD活力显著下降。结论糖尿病大鼠的持续高血糖,引起肾脏的氧化应激和非酶糖基化反应增强,与DN的发生和发展密切相关。     

2型糖尿病患者晚期糖基化终末产物水平与骨密度的相关性研究

目的 研究2型糖尿病患者体内晚期糖基化终末产物水平（AGEs）与骨密度的关系.方法 收集本院就诊的2型糖尿病患者217例,对照组为205例非糖尿病正常人群.采用酶联免疫吸附法测定血清AGEs水平,双能X线骨密度仪测定腰椎（L2～L4）及左股骨颈骨密度.结果 2型糖尿病组腰椎（L2～L4）及左侧股骨颈BMD低于对照组（P＜0.05）,但AGEs水平明显高于对照组（P＜0.05）.血清AGEs水平与腰椎骨密度（r=-0.473,P＜0.05）及股骨颈骨密度呈负相关（r=--0.429,P＜0.05）.结论 2型糖尿病患者体内晚期糖基化终末产物水平与腰椎及股骨颈骨密度密切相关.     

晚期糖基化终末产物受体在心血管疾病中的研究概况

晚期糖基化终末产物受体（ receptor for advanced glycation end products ,RAGE）是晚期糖基化终末产物（ advanced glycation end products ,AGEs）的特异性受体。 RAGE与AGEs结合可启动一系列受体后信号转导途径,导致多种细胞因子与生长因子的合成与释放,引起血流动力学、血液流变学异常、细胞基质异常增生、血管内皮损伤等病理变化,参与大血管并发症的发生、发展过程。本文就RAGE在心血管疾病中的研究进展进行综述。     

糖化低密度脂蛋白与糖尿病患者动脉粥样硬化的相关研究

葡萄糖的非酶糖化使低密度脂蛋白（LDL）糖基化,最终形成过度糖化终末产物（AGEs）修饰的LDL（糖化LDL,AGE-LDL）。糖化LDL在糖尿病患者慢性血管病变中发挥重要作用,与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。本文就糖化LDL的形成、检测方法、临床意义和在糖尿病患者动脉粥样硬化发生中的作用机制作一阐述。     

AGEs与其受体相互作用与K562及K562/A02细胞耐药性

目的观察晚期糖基化终末产物(AGEs)与其受体相互作用是否与K562及K562/A02细胞对阿霉素(ADM)耐药性相关。方法用流式细胞术检测K562及K562/A02细胞晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及P-糖蛋白(P-gp)的表达和细胞凋亡率,CCK-8法观察AGEs对K562及K562/A02细胞增殖的影响,计算AGEs作用下两种细胞对ADM的半抑制浓度(IC50)值,用半定量RT-PCR检测mdr1mRNA相对表达水平。结果 K562与K562/A02细胞RAGE表达比较差异无统计学意义。AGEs可呈浓度和依赖性促进K562及K562/A02细胞增殖(P<0.05);AGEs作用K562及K562/A02细胞48h后,K562细胞mdr1mRNA及P-gp的表达均为阴性,K562/A02细胞mdr1mRNA及P-gp的表达与不加AGEs组比较差异均无统计学意义。结论 AGEs不能改变K562细胞对ADM的敏感性,同时亦不能改变K562/A02细胞对ADM的耐药性;AGEs与其受体相互作用与K562及K562/A02细胞耐药性无关。     

葛根素对STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜的保护作用及机制研究

目的探讨葛根素对糖尿病大鼠视网膜的保护作用及可能机制。方法 40只♂SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病(DM)模型组、DM+葛根素低剂量组(Pue1组)、DM+葛根素高剂量组(Pue2组)。给药后4周,行视网膜组织病理学检查,荧光法检测视网膜晚期糖基化终末产物(ad-vanced glycation end products,AGEs)含量、Real-time PCR法、Western blot法分别检测视网膜组织晚期糖基化终末产物受体(receptor of advanced glycation end products,RAGE)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)mR-NA表达和蛋白水平。结果 DM组视网膜外核层细胞厚度明显变薄,Pue2组较DM组有所好转。DM大鼠视网膜中VEGF的mRNA和蛋白表达水平均明显高于正常对照组(P<0.01);Pue1、Pue2组VEGF的mRNA和蛋白表达水平均明显下降(P<0.01)。DM大鼠视网膜内AGEs水平较正常对照组明显上调(P<0.05),高剂量葛根素能抑制AGEs形成(P<0.05)。RT-PCR与Western blot结果显示,DM大鼠视网膜中RAGE的mRNA水平和蛋白表达均高于正常对照组(P<0.05),高剂量葛根素可使之下调(P<0.05)。结论葛根素可抑制DM大鼠视网膜AGEs形成及RAGE的表达,抑制视网膜VEGF的表达,起到保护糖尿病大鼠视网膜的作用。     

替米沙坦对自发性高血压大鼠晚期糖基化终末产物及其受体表达水平影响及机制的研究

目的 探讨替米沙坦对自发性高血压大鼠（SHR）体内晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）水平的影响及机制.方法 将24只22周龄SHR随机分为高血压对照组（HC组）和替米沙坦组（T组）各12只,同龄13只威斯塔京都大鼠作为自然对照组（NC组）.T组予替米沙坦6 mg/（kg·d）灌胃,每2周测定各组大鼠血压.干预16周后,腹主动脉取血测定血清NO、超氧化物歧化酶（SOD）、AGEs水平,检测腹主动脉组织RAGE mRNA表达水平.结果与NC组相比,HC、T组收缩压明显升高（P〈0.01）;与HC组相比,T组收缩压明显降低（P〈0.01）.与NC组相比,HC组 NO值明显降低（P〈0.05）、SOD值明显降低（P〈0.01）、AGEs值明显增高（P〈0.01）、RAGE mRNA水平明显增高（P〈0.01）;与HC组相比,T组 NO值、SOD值明显升高（P〈0.05）,AGEs值明显降低（P〈0.01）、RAGE mRNA水平明显降低（P〈0.05）.结论替米沙坦可能通过氧化应激途径降低SHR 体内AGEs及RAGE mRNA水平.     

RAGE: A Novel Target for Drug Intervention in Diabetic Vascular Disease

At high levels as seen in diabetes, glucose reacts with and forms adducts (advanced glycation end products; AGEs) on macromolecules including proteins and DNA, eliciting cellular dysfunction and leading to vascular disease. The major means is through cellular receptors; the best characterized is the receptor for advanced glycation end products (RAGE). Accumulation of both AGE/RAGE in addition to other identified ligands of RAGE, including S100/calgranulins, is the hallmark of this receptor in disease pathogenesis. Blockade of ligand-receptor interaction directly at the protein level, or transgenetically, prevents development of micro vascular (nephropathy) and macro vascular (atherosclerosis/restenosis) disease in small animal models. Furthermore, allelic variants of RAGE exist that alter the protein function and gene expression, which may further affect disease outcome. In conclusion, RAGE is a target for drug development to prevent vascular disease in diabetic and nondiabetic subjects.     

槲皮素脂质体对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物及其受体表达的影响

摘要： 目的 观察槲皮素脂质体 （LQ） 对糖尿病大鼠肾脏糖基化终产物 （AGEs） 及其受体 （RAGE） 表达的影响。方法 采用旋转蒸发法制备槲皮素脂质体, 高糖高脂饲料联合腹腔注射链脲佐菌素 （STZ） 建立 2 型糖尿病大鼠模型, 并随机分为糖尿病模型组 （DM 组）, 槲皮素脂质体低 （LQ-L）、 中 （LQ-M）、 高 （LQ-H） 剂量组, 氨基胍 （AG） 对照组（AG 组）, 另设正常组 （N 组）。灌胃治疗 8 周后测定各组大鼠血糖、 体质量、 肾脏肥大指数 （KI）、 血尿素氮 （BUN）、 血肌酐 （Scr）, ELISA 法测血清 AGEs 表达和 24 h 尿微量白蛋白, PAS 染色观察肾脏病理改变, 免疫组化测肾组织 AGEs 表达, RT-PCR 检测肾皮质 RAGE mRNA 表达水平。结果 与 N 组比较, DM 组大鼠血糖、 KI、 BUN、 Scr、 血清 AGEs 和 24 h 尿微量白蛋白显著升高, 体质量明显降低; 肾小球体积萎缩, 基底膜增厚; 肾组织 AGEs 和 RAGE mRNA 表达增高 （均 P < 0.05）。与 DM 组比较, LQ 各剂量组大鼠血糖、 KI、 BUN、 Scr、 血清 AGEs 和 24 h 尿微量白蛋白均降低, 体质量增加; 病理改变明显减轻; 肾组织 AGEs 和 RAGE mRNA 表达降低, 以中剂量组作用更明显 （均 P < 0.05）。结论 LQ 可抑制蛋白质非酶糖基化反应, 从而减少肾组织 AGEs 生成及 RAGE mRNA 表达水平, 对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用。     

金芪降糖片对糖尿病大鼠肾脏保护作用机制的探讨

目的 观察金芪降糖片对糖尿病大鼠肾组织晚期糖化终末产物(AGEs)及其受体(RAGE)、核转录因子-κBp65(NF-κBp65)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达的影响.方法 测定造模后20周糖尿病模型组(DM组)、糖尿病给药组(DD组)和正常对照组(N组)大鼠24 h尿微量白蛋白定量(UMA)、平均血糖、TG、TC、内生肌酐清除率(Ccr)水平及肾皮质AGEs、RAGE、NF-κBp65、MCP-1水平,同时观察各组大鼠肾脏形态学改变,评价金芪降糖片的肾脏保护作用.结果 DM组和DD组平均血糖、TC差异无统计学意义,DD组Ccr[(2.72±0.36)ml/min]高于DM组[(2.31±0.23)ml/min],而UMA、TG、AGEs、RAGE、NF-κBP65、MCP-1水平降低[(6.95±2.65)mg/d比(14.52±5.90)mg/d、(2.87±0.56)mmol/L比(4.35±0.92)mmol/L、(38.24±8.36)AFU/mg比(70.49±15.21)AFU/mg、(8.26±4.47)比(17.44±7.91)、(3.40±2.62)比(5.95±3.22)、(1.52±0.34)比(2.17±0.56)],差异有统计学意义(P＜0.05);光镜和电镜下,DD组肾组织损伤程度均轻于DM组.结论 金芪降糖片可以减轻糖尿病慢性肾损伤的程度,其肾脏保护作用可能与其降脂及降低AGEs、RAGE、NF-κBp65、MCP-1水平有关.     

Male infertility: A proximate look at the advanced glycation end products

Advanced glycation end products (AGEs) are products of cascades of non-enzymatic glycosylation. They are formed over a period of hours to days, depending on the protein lifetime. AGEs acts by independently producing reactive oxygen species (ROS) or by binding to their receptors. Binding of AGE to the receptor for advanced glycation end products (RAGE) has been shown to play a role in physiological processes, including lung homeostasis, bone metabolism, neuronal systems and the immune system. When in excess, they take part in the pathogenesis of diseases such as diabetes mellitus, cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, and etcetera.The cause of male infertility is considered unexplained in many cases, suggesting that there are gaps in the mechanistic knowledge of sperm production and function, especially, pathways involved in the physiochemical protein regulation of spermatogenesis. It is therefore important to consider areas of research highlighting protein modification and identification and their implication for male fertility.     

通过调节高迁移率族蛋白B1治疗相关疾病的药物研究进展

高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-1,HMGB1）是一种非组蛋白染色质结合蛋白,参与核小体结构的维持和基因转录调控。它可因受到多种因素刺激而释放到细胞外环境。胞外的HMGB1参与多种慢性炎症、自身免疫性疾病以及癌症的发展。目前已知HMGB1与细胞表面的糖化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）的相互作用是这些疾病发展的一个重要信号通路,因此,抑制HMGB1与RAGE的相互作用及其调节通路可能是炎症调节以及肿瘤治疗的重要靶点。本文综述了在抑制HMGB1及其与之相关的炎症过程（尤其是HMGB1-RAGE信号通路）中的最新研究进展,以及通过调节HMGB1治疗相关疾病的药物的现状和应用前景。     

外源性糖基化终末产物对体外培养的内皮细胞损伤机制的研究

目的:探讨外源性糖基化终末产物(AGEs)对体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的作用机制.方法:外源性AGEs与HUVEC共孵12 h,以组胺(Hi)和过氧化氢酶(CAT)为对照,检测内皮细胞的活性、单层通透性、凋亡率及细胞培养液生化指标,并且观察内皮细胞形态学改变.结果:外源性AGEs呈剂量依赖性(40 mg/L、120 mg/L、160 mg/L)地降低了内皮细胞的活性、增加了内皮细胞的单层通透性及凋亡率、增加了细胞培养液中丙二醛(MDA)含量,并降低了过氧化物歧化酶(SOD)的含量(均P < 0.05),与阳性对照组Hi的作用相当(均P ＞ 0.05).CAT明显抑制了外源性AGEs对内皮细胞的损伤作用.结论:外源性AGEs诱导血管内皮细胞损伤,其机制可能与氧化应激有关.     

Pentoxifylline alleviates high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis and early atherosclerosis in rats by inhibiting AGE and RAGE expression

Aim:

To investigate the expression of advanced glycation end products (AGEs) and their receptor RAGE in the livers and blood vessels of rats with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and the effect of pentoxifylline (PTX) on liver and artery function in rats with NASH.

Methods:

Sprague-Dawley rats were fed a high-fat diet for 12 weeks and given PTX by gavage for 4 weeks. The effects of PTX on hepatic liver and vessel function as well as the expression of AGE and RAGE in rats with NASH were assessed. The intima-media thickness (IMT) of the aorta and carotid artery was evaluated using ultrasonography.

Results:

Serum aspartic aminotransferase (AST) and blood levels of glucose (GLU) were reduced in the PTX group relative to the NASH group. The IMT of the aorta and carotid artery was increased in the NASH group compared with the control group. The IMT was reduced in NASH rats after treatment with PTX. Rats with NASH demonstrated higher AGE and RAGE protein levels in the liver and arteries compared with those of control rats. PTX treatment in NASH rats resulted in a decrease in AGE and RAGE protein levels in the liver and arteries compared with those in the NASH group.

Conclusion:

Early atherosclerosis was observed in rats with NASH induced by a 16-week high-fat diet. High expression of AGE and RAGE in the livers and arteries of rats with NASH may contribute to the pathogenesis of NASH and early atherosclerosis. PTX showed protective effects on hepatic and arterial function, partially through inhibition of AGE and RAGE expression.     

RAGE在鼻咽癌组织中的表达及其与颈淋巴转移的关系

目的研究晚期糖基化终末产物受体(RAGE)及基质金属蛋白酶9(MMP-9)在鼻咽癌(NPC)中的表达及其与NPC侵袭转移的关系。方法选择临床及病理资料齐全的NPC组织标本60例(分为颈淋巴结转移组和无颈淋巴结转移组各30例)和慢性鼻咽炎(CNT)组织标本30例,采用免疫组织化学法检测RAGE和MMP-9蛋白的表达。结果 NPC组织中RAGE、MMP-9表达的阳性率分别为71.7%、80.0%,明显高于在CNT组织中的43.3%、46.7%;颈淋巴结转移组RAGE、MMP-9在NPC组织中的表达阳性率分别为86.7%、93.3%,高于无淋巴结转移组的56.7%、66.7%,差异均有统计学意义(P<0.05)。经等级相关分析,NPC组织中RAGE与MMP-9的表达呈正相关(r=0.518,P<0.01)。结论 RAGE可能通过调节MMP-9的表达参与NPC的侵袭转移过程,可作为评估NPC发生颈淋巴转移的分子指标。     

糖基化终末产物及相关药物研究进展

糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质和脂类经非酶糖基化后生成的含多种结构分子的混合物,阻断AGEs的致病途径有望成为改善糖尿病慢性并发症,缓解衰老,治疗老年痴呆等的新途径。该文主要综述了体内AGEs的来源,病理生理学机制,及AGEs生成抑制剂,断裂剂及AGEs受体阻断剂的研究进展。