地塞米松在临床肿瘤治疗中的应用进展

地塞米松是典型的长效糖皮质激素,广泛应用于临床治疗。其具有多种药理作用,近年来在肿瘤治疗及不良反应防治方面受到广泛关注。地塞米松可有效预防和缓解化疗产生的疼痛、恶心、呕吐等多种不良反应,同时可作为药物增敏剂增强部分化疗药物的抗肿瘤效果还可作为抗肿瘤药物治疗部分癌症。其通过与糖皮质激素受体结合进而调控多种与肿瘤相关的信号通路,通过抗炎、抗血管生成和激素调节等作用对肿瘤细胞的增殖、生长及转移过程产生影响。     

细胞凋亡抑制蛋白IAP家族与卵巢癌关系研究进展

抗凋亡作用在肿瘤发生、发展和耐药方面起重要作用,细胞凋亡调节的改变可能是肿瘤化疗耐药发生的原因之一,而诱导肿瘤细胞凋亡和增强化疗药物的敏感性成为近年来肿瘤治疗的重要策略.     

活性小分子提高Par-4水平的研究进展

新兴的化疗药使肿瘤治疗从传统的细胞毒性药物治疗时代跨越到精准分子靶向治疗时代.在众多促凋亡抑癌基因中,前列腺凋亡反应基因-4编码的前列腺凋亡反应蛋白-4(Par-4)与肿瘤细胞表面过表达受体——葡萄糖调节蛋白78结合,通过胞内线粒体凋亡途径、死亡受体凋亡途径和胞外旁分泌通路共同诱导肿瘤细胞凋亡而不进攻正常细胞,在体外和...     

胃癌细胞TRAIL耐药机制以及TRAIL联合化疗应用的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）通过多种分子信号通路触发肿瘤细胞的凋亡,而胃癌细胞却可通过多种机制抵抗这种凋亡。TRAIL与化疗药物联合应用可明显逆转胃癌细胞对TRAIL的耐药现象。本文就TRAIL及其受体的结构和功能、TRAIL诱导凋亡的信号通路、胃癌细胞的TRAIL耐药机制以及其联合化疗药物的疗效进行综述。     

金丝桃素光动力学疗法与其诱导细胞凋亡、抗凋亡信号转导系统

金丝桃素在光诱导下产生活性氧，利用其光动力学治疗(PDT)在肿瘤细胞中显示出细胞毒作用，能以浓度和光依赖的方式诱导肿瘤细胞产生凋亡与坏死；通过细胞凋亡、抗凋亡信号转导通路调节细胞死亡程序。临床上利用PDT的金丝桃素被认为是安全、有效的新型抗肿瘤药物。     

肮肿瘤药物诱导细胞凋亡的分子机制研究进展

大多数抗肿瘤药物是通过诱导细胞凋亡来发挥它们的抗肿瘤效应,其诱导细胞凋亡的分子机制是由死亡受体依赖型及非依赖型途径介导的,这其中涉及到细胞色素C(Cyt c)的释放及凋亡蛋白酶(caspases)的活化.细胞生存因子(如Akt、HSPs、Survivin和NF-κB等)在信号传导途径中起着重要作用.通过增强促凋亡基因或抑制抗凋亡基因表达可以增强抗肿瘤药物敏感性,从而提高抗肿瘤效应.从分子水平上研究抗肿瘤药物诱导细胞凋亡机制将为新型肿瘤治疗策略的建立提供分子基础.     

雷公藤内酯醇协同地塞米松诱导蕈样肉芽肿hut-102细胞凋亡及其机制

目的:探讨雷公藤内酯醇(Triptolide,TP)与地塞米松联合对蕈样肉芽肿(Mycosis fungoides,MF)hut-102细胞体外增殖、凋亡是否具有协同作用及其机制.方法:MTT法检测细胞存活率;流式细胞术检测细胞凋亡率;蛋白印迹法检测糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)和凋亡相关蛋白Caspase-3表达.结果:①不同浓度TP(6.25、12.5、25 nmol/L)和地塞米松(10-7、10-6、10-5mol/L)对hut-102细胞均有增殖抑制作用,与时间、浓度相关;12.5 nmol/L TP与不同浓度地塞米松联合,细胞抑制率随地塞米松浓度升高呈现协同作用.②TP和地塞米松均能诱导hut-102细胞凋亡,联合用药凋亡率明显高于单药,具有交互效应.③10-5mol/L地塞米松作用hut-102细胞后,GR表达降低(P<0.05),联合用药(12.5 nmol/L TP+10-53mol/L地塞米松)GR表达上调、Caspase-3激活增强(P<0.05).结论:TP联合地塞米松可明显抑制hut-102细胞增殖,增强诱导凋亡,具有协同效应,其作用机制可能与GR表达上调、Caspase-3激活增强有关.     

TRAIL与恶性血液系统肿瘤治疗

哺乳动物细胞可以通过两条通路启动凋亡,一条由TNF家族死亡受体介导,另一条通过细胞色素C从线粒体释放启动.死亡受体通路由TNF家族启动,如TNF-α,FasL和TRAIL,它们作为凋亡的细胞外活化因子与特异的受体结合而发挥作用[1].与前两者不同的是TRAIL优先诱导肿瘤细胞凋亡而不影响正常细胞,且多种方法可以提高肿瘤细胞对其的敏感性,在一定程度上可以克服肿瘤耐药,说明TRAIL是很有潜力且有效的肿瘤治疗方法,目前已有用于恶性血液系统肿瘤治疗的研究报告.为此,本文就TRAIL的研究现状及在恶性血液系肿瘤治疗中的应用进行综述.     

新的凋亡抑制蛋白Livin的研究及临床意义

细胞凋亡是由多种因子介导的细胞主动死亡的过程,对机体或组织维持内环境的稳定和生物体的生长发育、生命周期、衰老死亡都有着重要的作用。凋亡抑制也是肿瘤发生的重要机制,凋亡通路的紊乱、促进凋亡因子的抑制、凋亡抑制因子过表达以及凋亡基因的表达失控都会导致肿瘤的发生、发展。而且,凋亡紊乱还导致肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。在肿瘤的治疗过程中如何促进肿瘤细胞凋亡已经引起了人们极大的研究兴趣。近年来,凋亡抑制蛋白引起人们的高度重视,Livin作为一种新发现的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制细胞凋亡,与肿瘤的发生、发展及预后相关,将为…     

糖皮质激素对系统性红斑狼疮患者CD4~+ CD25~+ CD127~(dim/-)T淋巴细胞GITR表达及凋亡的影响

目的:探讨糖皮质激素(glucocorticoids,GC)对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者CD4+CD25+CD127dim/-T淋巴细胞(Treg)糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosisfactor receptor,GITR)的表达及Treg细胞凋亡的影响,并分析其临床价值。方法:分离28例SLE患者(SLEDAI评分10分为13例,SLEDAI评分≥10分为15例)及12例正常对照者外周血CD4+CD25+CD127dim/-T细胞,分别加入地塞米松5×10-2mg/L后培养48 h,流式细胞仪检测培养前后的GITR表达和Treg细胞的凋亡率,并分析其与临床和实验室指标的相关性。结果:SLE患者Treg细胞上GITR表达和凋亡率均高于正常对照,差异有统计学意义(P=0.016;P=0.049)。加入地塞米松前后SLE患者Treg细胞上GITR表达差异无统计学意义(P0.05);但正常对照组在加入地塞米松后Treg细胞GITR表达明显增加(P=0.034)。与未加入地塞米松相比,加入地塞米松后SLE患者Treg细胞凋亡率减少,差异有统计学意义(P=0.033);而正常对照组Treg细胞凋亡率增加,差异亦有统计学意义(P=0.012)。SLE患者Treg细胞GITR表达比例与SLEDAI评分成正相关,与补体C3成负相关。结论:GITR在SLE患者Treg细胞上呈病理性表达,其可能作为SLE疾病活动的免疫学指标之一;GC对SLE的治疗作用可能通过抑制Treg细胞的异常凋亡而并非抑制GITR的表达。     

糖皮质激素对系统性红斑狼疮患者CD4+ CD25+ CD127dim/-T淋巴细胞GITR表达及凋亡的影响

目的:探讨糖皮质激素(glucocorticoids,GC)对系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者CD4+CD25+CD127dim/-T淋巴细胞(Treg)糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosisfactor receptor,GITR)的表达及Treg细胞凋亡的影响,并分析其临床价值。方法:分离28例SLE患者(SLEDAI评分<10分为13例,SLEDAI评分≥10分为15例)及12例正常对照者外周血CD4+CD25+CD127dim/-T细胞,分别加入地塞米松5×10-2mg/L后培养48 h,流式细胞仪检测培养前后的GITR表达和Treg细胞的凋亡率,并分析其与临床和实验室指标的相关性。结果:SLE患者Treg细胞上GITR表达和凋亡率均高于正常对照,差异有统计学意义(P=0.016;P=0.049)。加入地塞米松前后SLE患者Treg细胞上GITR表达差异无统计学意义(P>0.05);但正常对照组在加入地塞米松后Treg细胞GITR表达明显增加(P=0.034)。与未加入地塞米松相比,加入地塞米松后SLE患者Treg细胞凋亡率减少,差异有统计学意义(P=0.033);而正常对照组Treg细胞凋亡率增加,差异亦有统计学意义(P=0.012)。SLE患者Treg细胞GITR表达比例与SLEDAI评分成正相关,与补体C3成负相关。结论:GITR在SLE患者Treg细胞上呈病理性表达,其可能作为SLE疾病活动的免疫学指标之一;GC对SLE的治疗作用可能通过抑制Treg细胞的异常凋亡而并非抑制GITR的表达。     

利福平缓解糖皮质激素诱导ONFH的早期软骨细胞凋亡的实验研究

目的 探讨糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)对软骨细胞的影响及利福平对其的保护作用。方法 从SD大鼠的膝关节分离关节软骨细胞进行细胞培养并用不同浓度的地塞米松(Dexamethasone,Dex)进行治疗,按照随机对照原则分为三组:NS(Con)组、Dex组和Dex+Rif组,测量软骨细胞中的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平和甲状旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)/甲状旁腺激素相关肽受体(Parathyroid hormone-related peptide receptor,PTH1R)的表达。进一步通过Western blot检测研究软骨细胞中凋亡相关蛋白的表达水平。结果 GC处理后,软骨下区出现空洞软骨异常,破骨细胞活性增强,同时通过GC处理后ROS水平和PTH1R表达增加。在Dex+Rif组中,利福平保护了免受Dex诱导的软骨细胞凋亡。结论 ROS产生和PTH1R表达减少可使利福平减轻Dex处理软骨细胞的凋亡,软骨细胞的大量凋亡可能是早期ONFH的特征性标志。     

糖皮质激素对兔炎症过程中中性粒细胞粘附的影响

为了探讨糖皮质激素在分子水平抑制炎症过程中中性粒细胞粘附的作用机理，分别测定了兔中性粒细胞ＣＤ１８的表达以及中性粒细胞与ＩＣＡＭ－１包被磁珠的粘附率，并对两者进行相关性分析。     

不同剂量糖皮质激素对重症支气管哮喘的疗效观察

目的 观察不同剂量的糖皮质扩素对重症支气管哮喘的疗效。方法 观察组１６例采用小剂量激素（地塞米松２０ｍｇ／ｄ）治疗,对照组１６例使用较大量激素（地塞米松４０ｍｇ／ｄ）治疗。基他治疗措施及方法基本桢。结果 两组病人症状均在１～２ｄ缓解,动脉血ＰａＯ２恢复正常所需时间两组无差异（Ｐ〉０．０５）。结论 对重症哮喘者早期应用小剂量激素、氩茶碱持续静脉点滴,可避免大剂量应用产生的副作用,可收到较好效果。     

整合素与肿瘤的靶向治疗

整合素是细胞表面重要的黏附分子,介导细胞与细胞外基质相互作用,在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用,近年来将整合素作为肿瘤治疗靶点取得了显著的进展。目前采用针对整合素不同亚基的克隆抗体,整合素抑制剂,靶向节调整合素基因表达,整合素介导的溶细胞作用以及肿瘤细胞的整合素疫苗等方法通过调节整合素的生物学作用,促进肿瘤细胞凋亡,阻断肿瘤细胞侵袭迁移,抑制肿瘤血管的生成,从而达到治疗肿瘤的目的。这些研究发现对开拓肿瘤治疗新方案有着重要的意义。     

激素对哮喘小鼠气道黏液分泌作用的研究

目的研究糖皮质激素对小鼠哮喘模型气道黏液过度分泌的作用及机制。方法将24只 BALB/c 小鼠随机分为对照组、哮喘组和哮喘+地塞米松组,每组8只。各组小鼠于末次激发24 h 后进行麻醉,留取不同标本,观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数和嗜酸性粒细胞数,AB-PAS 染色了解气道杯状细胞变化,用 RT-PCR 和免疫组织化学染色分别检测肺组织黏蛋白基因MUC5AC mRNA 和蛋白、白细胞介素4(IL-4)mRNA。结果与对照组相比,哮喘组 BALF 嗜酸性粒细胞和气道杯状细胞均明显增多,而哮喘+地塞米松组明显减少;哮喘组肺组织 MUC5AC mRNA(0.5341±0.0303)和蛋白(0.1906±0.0008)、IL-4 mRNA(0.6265±0.0932)均较对照组(分别为0.1994±0.0128、0.1194±0.0007和0.2389±0.0289)明显增加(P 均<0.01),哮喘+地塞米松组(分别为0.2729±0.0345、0.1456±0.0003和0.2424±0.0260)均明显高于哮喘组(P 均<0.05),但哮喘+地塞米松组 IL-4 mRNA 和对照组差异无统计学意义(P>0.05),MUC5AC mRNA和蛋白较对照组均明显降低(P 均<0.01)。结论糖皮质激素可减轻哮喘小鼠肺组织炎症,并可能通过下调MUC5AC 和 IL-4表达在气道黏液过度分泌中起治疗作用。     

shRNA干扰PPARγ基因表达预防兔激素性股骨头坏死的研究

目的 研究激素性股骨头坏死(steroid-induced avascular necrosis of the femoral head,SANFH)的发病机制,观察靶向过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)基因shRNA腺病毒载体预防兔SANFH的作用效果.方法 健康新西兰兔48只,随机分为4组,每组12只.单纯激素组(M组)仅肌注地塞米松;实验组(S组)在肌注地塞米松同时,加用靶向PPARγ基因shRNA腺病毒载体感染兔活体股骨头内骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs);无关序列组(E组)在肌注地塞米松同时,加用搭载无关序列的shRNA重组腺病毒感染兔活体股骨头内BMSCs;对照组(N组)肌注等量生理盐水.测定4组兔血清甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)含量.观察股骨头组织病理学改变.应用RT-PCR 技术检测PPARγ mRNA和Runx2 mRNA表达;应用免疫组化技术检测PPARγ和Runx2蛋白表达情况.结果 M、E、S组血清中TG和CHO含量增高,与N组比较差异均有统计学意义(P<0.05).M组和E组可见明显骨坏死,脂肪细胞增生肥大,骨小梁变细和稀疏,大量空骨陷凹,S组和N组未见骨坏死及上述改变.S组中PPARγ mRNA和蛋白均呈低表达,Runx2 mRNA及蛋白呈高表达,与M组和E组比较,差异有统计学意义(P<0.05);与N组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 靶向PPARγ基因shRNA腺病毒载体可有效阻断BMSCs内PPARγ mRNA表达,抑制其成脂分化;增强Runx2 mRNA表达,促进其成骨分化,预防SANFH的发生,为通过基因靶向治疗SANFH提供新思路.     

瘤体内注射G—CSF基因诱导肿瘤细胞凋亡及局部病理分析

探讨瘤体内脂质体直接介导的Ｇ－ＣＳＦ基因治疗的抗肿瘤机制。方法：将脂质体包裹的Ｇ－ＣＳＦ基因直接注射结肠部瘤体内，通过流式细胞仪分析Ｇ－ＣＳＦ基因治疗后肿瘤细胞ＤＮＡ的变化，并对瘤体进行病理分析。结果：瘤体内注射脂质体包裹的Ｇ－ＣＳＦ基因后，可诱导结肠癌细胞凋亡；瘤体中有大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞和中性粒细胞为主。     

Necroptosis与细胞凋亡在激素诱导成骨细胞死亡中的相互作用

目的探讨Necroptosis与凋亡在激素诱导成骨细胞死亡中的相互作用。方法向MC3T3-E1细胞内添加浓度为10-6 mol/L 的地塞米松诱导细胞死亡，随后在本组细胞中分别添加凋亡抑制剂z-VAD-fmk（40 μmol/L）和Necroptosis抑制剂Necrostatin-1 （40 μmol/L），作用2 h 后，AV/PI 双染观察细胞死亡的变化情况，并对细胞进行Hoechst 染色计算凋亡率，用透射电镜观察细 胞超微结构的改变，测定细胞线粒体膜电位和ATP水平，对Necroptosis 和凋亡通路的相关蛋白进行Western blot 检测。结果 10-6 mol/L地塞米松可以诱导MC3T3-E1细胞同时发生凋亡和Necroptosis。AV/PI双染的结果发现，当凋亡受到抑制后，更多的 细胞发生坏死（P<0.01），而透射电镜结果也证实细胞发生了坏死样改变，Hoechst 染色结果发现，凋亡细胞数明显减少（P< 0.01）；当使用Necroptosis特异性抑制剂Necrostatin-1将这种作用阻断后，包括Hoechst染色和AV/PI双染的结果都证实凋亡的 细胞数明显增多（P<0.01），同时，在这一作用过程中伴随着MMP及ATP的明显变化（P<0.01）。结论在激素诱导成骨细胞死亡 过程中，Necroptosis和凋亡在一定条件下可以相互转化，这一转化过程中伴随着线粒体功能的明显改变。     

胰腺癌基因治疗的研究现况

随着分子生物学和免疫学的发展,肿瘤的发生、发展及转移机制的认识日益加深.胰腺癌基因治疗的探索已经在多方面展开,如抑制癌基因,激活抑癌基因,诱导凋亡和采用基因导向的酶解药物前体治疗及免疫激活等,期待新的靶基因发现及基因技术的新进展,带来该领域的突破性进展.