盐酸安非他酮缓释微丸的制备及生物利用度研究

目的： 研制盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride,BH)24 h缓释微丸,并以市售片剂为对照,进行生物利用度研究。方法： 采用挤出滚圆法制备含药丸心,以乙基纤维素水分散体为包衣材料进行流化床包衣,将BH缓释微丸和市售片剂大鼠灌胃后测定生物利用度,用HPLC法测定血药浓度,采用Kinetica软件计算药动学参数。结果： BH缓释微丸在2,12和24 h的体外释放度分别约为10%,80%和95%。药动学结果表明BH缓释微丸的血药浓度经时曲线符合二室模型,市售片剂的血药浓度经时曲线符合一室模型,BH缓释微丸和市售片剂的AUC分别为(1 523.79±323.30) ng·h/mL和 (1 379.67±253.61) ng·h/mL;c_max分别为(163.80±32.93) ng/mL和(451.91±144.54) ng/mL;t_max分别为(4.67±0.52) h和(0.5±0) h。以市售片剂为对照,BH缓释微丸的相对生物利用度为(110.46±17.07)%。结论： 所研制的BH 24 h缓释微丸与市售BH普通片生物等效。     

复方丹参缓释胶囊在犬体内的药动学研究

目的 考察复方丹参缓释胶囊在犬体内的药效动力学。方法 采用多元定时释药技术制备复方丹参缓释胶囊,以血小板聚集抑制率为评价指标,以市售复方丹参片为参比制剂,对自制复方丹参缓释胶囊进行犬体内药效动力学研究。结果 犬单剂量口服给药后,复方丹参缓释胶囊的效应峰值(E_max)为18.62％,效应达峰时间(t_max)为8 h,效应半衰期(t_1/2)为2.40 h,平均效应滞留时间（MRT）为8.11 h;而市售复方丹参片的E_max为44.34％,t_max为3.5 h,t_1/2为1.54 h,MRT为4.57 h。结论 与复方丹参片相比,复方丹参缓释胶囊的药效更加温和而持久,达到了预期的缓释效果。     

艾拉莫德(T-614)的临床前药代动力学研究

目的：研究 T-614 原料在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合及口服原料和片剂的相对生物利用度;研究 T-614 原料对5种人 P450 同工酶的体外抑制作用。方法：采用 HPLC 方法进行大鼠 ig T-614 原料 5、10和20 mg/kg 的药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合率）及 Beagle 犬po T-614 原料及片剂（5 mg/kg）的相对生物利用度研究;采用 LC/MS/MS 方法对大鼠 ig T-614 原料 50 mg/kg 后尿液中的主要代谢转化产物进行了分析;采用高通量 P450 酶抑制剂筛选试剂盒测定了 T-614 原料对人 P450 同工酶 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的体外抑制活性。结果：大鼠 ig T-614 原料 5、10和20 mg/kg 后主要药动学参数t_1/2Ke 分别为（5.41 ± 1.28）、（4.31 ± 0.48）和（4.17 ± 1.04）h,t_1/2Ka 分别为（0.16 ± 0.06）、（0.30 ± 0.19）和（0.58± 0.37）h,t_max 分别为（0.81 ± 0.20）、（1.16 ± 0.60）和（1.78 ± 0.61）h,C_max 分别为（7.83 ± 1.85）、（15.46 ± 2.27）和（30.89 ± 6.54）μg/mL,AUC_0～t 分别为（72.08 ± 11.05）、（127.53 ± 17.68）和（296.24 ± 57.10）μg /mL · h;大鼠 ig T-614 原料 10 mg/kg 后在所有脏器组织中均能检测到原形物质,其中肝、肾、子宫的量最高,脑的量最低;大鼠 ig T-614 原料 10 mg/kg 72 h 后,粪中的排泄率达到 15.75 %,而尿与胆汁的排泄率分别为 0.836 %和 0.677 %;当质量浓度为 5、10和20 μg/mL 时,T-614 原料的蛋白结合率分别为（17.2 ± 5.1）%、（28.6± 7.1）%和（28.9 ± 10.2）%,平均蛋白结合率为（24.9 ± 9.2）%。Beagle 犬口服 T-614 原料和片剂 5 mg/kg,其主要药动学参数t_1/2Ke 分别为（11.10 ± 1.50）和（9.30 ± 3.29）h,t_1/2Ka 分别为（1.18 ± 0.22）和（1.53 ± 1.26）h,t_max 分别为（4.24 ± 0.48）和（4.23 ± 1.75）h,C_max 分别为（0.77 ± 0.13）和（1.01 ± 0.27）μg/mL,AUC_0～t 分别为（12.69 ± 2.77）和（16.81 ± 6.49）μg /mL·h;微粉化片剂相对于原料的相对生物利用度为 132.5 %。大鼠 ig 50 mg/kg T-614 后,尿液中检测到 T-614 的 5 种主要代谢物,包括 T-614 原结构的异构体、苯环羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基后的产物。体外CYP450酶活性抑制试验结果表明,T-614原料浓度为 20～0.009 1 μmol/L 时,对 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 活力抑制的 IC₅₀>20 μmol/L。结论：大鼠 ig T-614 原料 5、10 和 20 mg/kg 剂量的药代动力学特征符合一级吸收。在大鼠体内各组织中分布较广,蛋白结合率低于 30 %。粪、尿、胆汁中原形物质的总排泄量低于 20 %。Beagle 犬口服 T-614 片剂的相对生物利用度为 132.5 %。T-614 对人 P450 同工酶 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 活力无抑制作用。T-614 在肾脏中代谢转化的主要产物为原形物质的异构化、羟基化、脱醛基后再羟基化、脱醛基后胺基乙酰化、脱醛基等。     

单探针与混合探针底物法在细胞色素P450酶底物酶促动力学中的比较研究

[目的] 研究5种细胞色素P450酶亚型的特异性探针底物非那西丁（CYP1A2）、右美沙芬（CYP2D6）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C19）、咪达唑仑（CYP3A4）在人和大鼠肝微粒体中的酶动力学特征,比较两种探针底物法的适用性。[方法] 5种特异性探针底物分别经人或大鼠的肝微粒体代谢反应后,采用高效液相色谱法测定特异性探针底物的代谢速率,根据底物浓度-代谢速率曲线计算酶动力学常数。[结果] 单探针与混合探针两种方法在人肝微粒体中所得的V_max、K_m值具有一致性;而在大鼠肝微粒体中所得的K_m具有一定差异,表明该混合探针底物法在用于药物对大鼠肝微粒体中的细胞色素P450酶活性评价时可能会出现一定程度的影响。[结论] 在人肝微粒体中,两种探针底物法的V_max、K_m值具有一致性,因而混合探针底物法可代替单探针法用于细胞色素P450酶活性评价;在大鼠肝微粒体中,探针底物混合后可使得部分探针底物的K_m值升高,与酶亲和力下降,在细胞色素P450酶活性评价中可能出现假阴性结果。     

抗高血压候选药物ATPT在比格犬体内的药代动力学

采用LC-MS/MS方法对ATPT在比格犬体内的药代动力学特征进行了研究。结果表明,比格犬单次灌胃给予ATPT混悬液后,ATPT在比格犬体内的药代动力学行为符合二房室模型特征;ATPT在比格犬体内吸收迅速,并且达峰后消除迅速,3个剂量组（7.5,15,30 mg/kg)的t_max和t_1/2分别为0.7～1.0 h和3.5～4.3 h;3个剂量组的AUC_0-∞分别为(5 465.9±1 748.7)、(7 846.2±3 547.4)和(15 490.9±8 292.4) ng·h/mL,AUC_0-∞与剂量间呈良好的线性关系,呈线性动力学过程;经过剂量校正,求得ATPT在比格犬体内的绝对生物利用度分别为39.7%、28.5%和28.1%。     

川芎嗪在小鼠血、脑和肝中的药动学研究

目的 研究川芎嗪在小鼠体内血、脑、肝中的药动学,比较川芎嗪微乳和水溶液在小鼠体内药动学特征。方法 川芎嗪微乳与其水溶液分别尾 iv 给药,用 HPLC 法测定不同时间点小鼠血、脑、肝中的川芎嗪质量浓度,用药动学软件对药时曲线数据进行拟合。结果 微乳组的主要药动学参数分别为血浆：t_max 2.50 min、C_max 4.79 μg/mL、AUC 115.70 min·μg/mL、MRT 20.88 min;脑 t_max 5.00 min、C_max 7.81 μg/mL、AUC 259.51 min·μg/mL、MRT 23.09 min;肝 t_max 5.00 min、C_max 10.66 μg/mL、AUC 305.81 min·μg/mL、MRT 21.88 min。水溶液组的主要药动学参数分别为血浆：t_max 2.50 min、C_max 4.42 μg/mL、AUC 72.74 min·μg/mL、MRT 12.54 min;脑 t_max 5.00 min、C_max 4.14 μg/mL、AUC 130.19 min·μg/mL、MRT 25.90 min;肝 t_max 2.50 min、C_max 6.33 μg/mL、AUC 182.51 min·μg/mL、MRT 23.03 min。结论 微乳改变了川芎嗪在小鼠血浆、脑、肝中药动学行为,提高了川芎嗪在脑、血、肝,特别是脑中的分布。     

LC-MS法研究科罗索酸在正常及糖尿病模型大鼠血浆中的药代动力学

建立科罗索酸在正常及糖尿病大鼠血浆中LC-MS检测方法,同时比较其药代动力学差异。采用高脂饮食结合低剂量链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病模型,灌胃给予两组大鼠科罗索酸(170 mg/kg),于给药前后不同时间点从眼底静脉丛取血,测定血药浓度计算药代动力学参数。科罗索酸在正常及糖尿病大鼠体内的吸收均呈现双峰形式,大鼠在糖尿病病理状态下科罗索酸的c_max、AUC_{0-24 h}明显增加,t_1/2显著延长,CL/F显著减小,提示糖尿病会明显改变科罗索酸在大鼠体内的药代动力学行为,可为科罗索酸的临床应用提供参考。     

大黄及牛黄解毒片大鼠给药后血浆中大黄活性成分的药代动力学比较研究

考察大黄及牛黄解毒片给药后大黄活性成分在大鼠体内药代动力学行为的差异。大鼠分别灌胃给予大黄生药材96 mg/kg(含总蒽醌1.83 mg/kg,相当于大黄酸0.28 mg/kg、大黄素0.30 mg/kg、大黄酚0.81 mg/kg、芦荟大黄素0.23 mg/kg及大黄素甲醚0.20 mg/kg)及牛黄解毒片250 mg/kg(含总蒽醌与大黄生药材等量,相当于大黄酸0.33 mg/kg、大黄素0.38 mg/kg、大黄酚0.71 mg/kg、芦荟大黄素0.24 mg/kg及大黄素甲醚0.17 mg/kg),血浆经甲醇沉淀后,采用LC-MS/MS法测定大黄活性成分血药浓度,WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数。大鼠灌胃大黄及牛黄解毒片后,大黄酸的c_max分别为(121±103)及(474±251)μg/L,AUC0-t分别为(275±176)及(406±194)μg·h/L;大黄酚异构体的c_max分别为(2 325±1 390)及(3 580±2 169)μg/L,AUC0-t分别为(8 170±2 661)及(8 856±4 023)μg·h/L;仅在牛黄解毒片给药大鼠血浆中检测出大黄素,且牛黄解毒片给药后大鼠血浆中大黄酸的c_max、AUC及t1/2,大黄酚异构体的Vd及CL与单味大黄相比显著增加,大黄酚异构体的t_max显著下降。实验结果表明,牛黄解毒片复方配伍增强了大黄活性成分在大鼠体内的吸收利用,改变了大黄活性成分的药代动力学行为。     

中国汉族中小学生健康志愿者细胞色素P4503A酶活性分布

目的 观察中国汉族正常儿童体内CYP3A活性的分布.方法 用氢化可的松探针测定健康儿童个体内CYP3A酶活性.结果 儿童健康志愿者CYP3A酶活性分布经自然对数转换,呈正态分布其平均值为(0.87±1.54),其中男(0.93±1.61),女(0.87±1.56).结论 CYP3A酶活性随着年龄变化而有所改变,与性别无显著性差别.     

基于LC-MS/MS 研究异夏佛塔苷在大鼠体内药代动力学及其绝对生物利用度

建立LC-MS/MS法测定大鼠血浆中异夏佛塔苷的浓度，研究异夏佛塔苷在大鼠体内的药代动力学特性及其绝对生物利用度。分别灌胃给药1.5、3.0、6.0 mg/kg和静脉注射异夏佛塔苷0.5 mg/kg后，建立LC-MS/MS分析方法测定大鼠血浆中异夏佛塔苷的含量，运用 DAS 3.0软件计算药代动力学参数。异夏佛塔苷在1.0~500.0 ng/mL内线性良好(r=0.997 6)，专属性、精密度和准确度、基质效应和提取回收率以及稳定性均符合生物样本分析要求。药代动力学参数显示:灌胃给药低、中、高3个剂量组，c_max分别为(109.34±22.87)、(259.84±95.35)、(499.26±288.09)ng/mL，AUC_0-t分别为(310.57±46.18)、(552.67±207.14)、(1 075.03±371.19)h·ng/mL，t_1/2分别为(2.36±0.22)、(2.91±0.19)、(3.04±0.86)h，t_max分别为(1.03±0.25)、(1.18±0.17)、(1.5±0.43)h，MRT_0-t分别为(11.33±1.53)、(11.27±1.09)、(8.29±0.76)h；静脉注射后，AUC_0-t为(1 536±421.3)h·ng/mL，t_1/2为(2.57±0.46)h，MRT_0-t为(9.55±2.37)h，绝对生物利用度分别为6.73%，5.99%，5.80%。结果表明，本研究所建立的LC-MS/MS分析方法可应用于异夏佛塔苷在大鼠体内的药代动力学特性研究。