靶向结缔组织生长因子的siRNA对于肝星状细胞介导肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性因素导致肝内细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激,机体发生的修复反应,以肝内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）活化为特征。它不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程,持续进展可导致肝内正常组织结构改建形成肝硬化并出现多种危及生命的并发症,预后极差。由于体内存在纤维降解过程,故肝纤维化逆转可以避免病情进展至肝硬化。研究表明靶向结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）可能抑制HSC活化、增殖及ECM的合成,使肝纤维化进程受阻。siRNA介导的CTGF基因沉默为肝纤维化治疗开辟了新的途径。     

肝纤维化研究现状及展望

肝纤维化是以细胞外基质沉积为特征的创伤愈合过程.肝星状细胞是肝纤维化发生发展中的关键细胞.肝星状细胞活化受细胞因子和细胞内信号转导途径所调控,其活化过程中的相关调控因子是抗肝纤维化治疗的重要靶标.肝纤维化分子机制正在不断阐明,给攻克肝纤维化治疗难题带来希望.     

免疫相关性肝纤维化的研究进展

肝纤维化是代谢性疾病,病毒感染,药物损伤,和自身免疫等攻击靶向肝细胞和胆管产生慢性损伤的共同病理过程。慢性肝损伤表现为肝脏实质细胞发生坏死、凋亡,间质细胞增生主要表现为肝星状细胞活化、增殖,细胞外基质过度增生,最终导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积。肝纤维化是慢性肝脏炎症病变的病理过程,其中免疫细胞在炎症反应中发挥了重要作用。本文对近年来免疫细胞如何发挥调节肝纤维化的进程进行综述。     

酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化的机制研究进展

肝星状细胞（HSC）活化是各种病因所致肝纤维化过程中的关键环节。在酒精性肝病的发展过程中，乙醇和代谢产物乙醛可改变机体氧化还原状态，活化枯否细胞，释放大量细胞因子，诱导HSC活化、增殖和胶原合成，形成肝纤维化。本文将对酒精性肝纤维化中HSC活化的机制和相关靶点加以综述，为开发抗肝纤维化药物和临床治疗提供新的思路。     

受体型蛋白酪氨酸磷酸酶在大鼠肝星状细胞表达及在肝纤维化发生中的意义

目的:受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPRJ)在多种组织包括肝内表达.目前认为其作为一种潜在抑癌基因对于细胞增殖及迁徙具有抑制作用.文章通过观察PTPRJ在大鼠肝星状细胞中的表达及功能,探讨PTPRJ在肝纤维化发生中的意义.方法:四氯化碳(CCl4)皮下注射诱导大鼠肝纤维化模型,用Western技术检测PTPRJ在肝纤维化组织中的表达变化,采用Percoll梯度离心法分离培养原代大鼠肝星状细胞,采用细胞免疫荧光法观察PTPRJ表达情况,RT-PCR法测定其mRNA在肝星状细胞体外活化过程中的表达变化. 结果:免疫荧光及RT-PCR显示肝星状细胞中PTPRJ表达呈阳性;在CCl4诱导的实验性大鼠肝纤维化模型中随着不同时间段纤维化程度加重,PTPRJ表达减少;原代大鼠肝星状细胞体外培养自活化过程中,RT-PCR测定的PTPRJ表达逐步减少. 结论:PTPRJ在原代肝星状细胞中表达为阳性,并在肝星状细胞活化及肝纤维化过程中表达减少,提示PTPRJ可能对于肝纤维化发生发展起负性调控作用.     

肝纤维化的发生机制

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理基础 ,不同病因 (如病毒、酒精、寄生虫等 )引起肝脏慢性损伤的病理过程不同 ,但各种不同病因肝纤维化发生最终共同途径是肝星状细胞的激活 ,转化为肌成纤维细胞。学者提出在肝纤维化过程中肝内存在与胶原生成有关的“肝星状细胞 -纤维母细胞 -成纤维细胞”效应细胞系统 ,引起以胶原为主的细胞外基质各成分合成增多 ,降解相对不足 ,过多沉积在肝内引起纤维化 ,若进一步发展造成肝小叶重建、假小叶和结节形成 ,则进入肝硬化。动物实验及临床研究发现肝纤维化在一定情况下可被逆转 ,本文对肝纤维化的发生机制…     

肝星形细胞及相关细胞因子IFN、TNF在肝纤维化形成中的作用

肝纤维化的本质是肝脏内结缔组织的增生大于降解,从而引起细胞外基质过度沉积。肝星形细胞(HSCs)在这一过程中起到至关重要的作用,其活化和凋亡与肝纤维化形成及逆转密切相关。因此,寻找抑制HSCs活化、促进HSCs凋亡的途径是防治肝纤维化的重要策略。近年来对HSCs活化和凋亡的研究已取得了一些新的进展。本文简要综述了HSCs及相关细胞因子干扰素、肿瘤坏死因子在肝纤维化形成过程中的生物学作用。     

整合素在肝纤维化中的作用

整合素为一类位于细胞表面的糖蛋白受体家族分子,介导细胞-细胞及细胞-细胞外基质成分之间的相互作用。整合素在正常肝脏实质和间质细胞中均有表达,在肝纤维化发生发展过程中,整合素表达种类及其水平均有不同程度变化。肝损伤早期细胞外基质成分的变化通过整合素调节肝脏细胞的表型功能,尤其是促进肝星状细胞活化以促进肝纤维化发生;而且肝脏细胞又可通过整合素调节其迁移粘附的病理生理功能。选择性干预异常ECM成分与整合素的结合及其细胞内信号转导,可抑制肝纤维化的发生,促进肝脏内环境稳定与肝脏细胞功能恢复,可望成为肝纤维化防治的新途径。     

肝纤维化研究现状及展望

肝纤维化是以细胞外基质沉积为特征的创伤愈合过程。肝星状细胞是肝纤维化发生发展中的关键细胞。肝星状细胞活化受细胞因子和细胞内信号转导途径所调控，其活化过程中的相关调控因子是抗肝纤维化治疗的重要靶标。肝纤维化分子机制正在不断阐明，给攻克肝纤维化治疗难题带来希望。     

肝星状细胞的免疫学特性

 活化的肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSCs）可合成大量细胞外基质（extracellular matrix,ECM）,并可分泌转化生长因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）等促纤维化因子,在肝纤维化的发生发展中起着关键作用。近来研究发现活化的肝星状细胞具有多种免疫细胞的特性,可直接参与肝脏局部免疫调控,而免疫因素在肝纤维化发病机制中占据着重要地位,因此深刻认识肝星状细胞的免疫学特征有助于进一步阐明肝纤维化的发病机制。     

Smad蛋白与肝纤维化关系的研究进展

肝星形细胞(HSC)是肝纤维化发生发展的关键细胞,转化生长因子β1(TGF-β1)是促进HSC活化、细胞外基质合成的主要因子。在肝纤维化形成的过程中,TGF-β1/Smad信号转导对HSC的作用非常重要。深入研究TGF-β1/Smad信号转导通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制,为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

Roles of the Lipid Metabolism in Hepatic Stellate Cells Activation

Abstract The lipids present in hepatic stellate cells （HSCs） lipid droplets include retinyl ester, triglyceride, cholesteryl ester, cholesterol, phospholipids and free fatty acids. Activation of HSCs is crucial to the development of fibrosis in liver disease. During activation, HSCs transform into myofibroblasts with concomitant loss of their lipid droplets and production of excessive extracellular matrix. Release of lipid droplets containing retinyl esters and triglyceride is a defining feature of activated HSCs. Accumulating evidence supports the proposal that recovering the accumulation of lipids would inhibit the activation of HSCs. In healthy liver, quiescent HSCs store 80% of total liver retinols and release them depending on the extracellular retinol status. However, in injured liver activated HSCs lose their retinols and produce a considerable amount of extracelhilar matrix, subsequently leading to liver fibrosis. Further findings prove that lipid metabolism of HSCs is closely associated with its activation, yet relationship between activated HSCs and the lipid metabolism has remained mysterious.     

生长因子家族在肝纤维化中的作用

肝纤维化是以细胞外基质沉积为特征的创伤愈合过程。肝星状细胞是肝纤维化发生、发展中的关键细胞。肝星状细胞的活化受细胞因子和细胞内信号转导通路所调控。本文就近年来有关生长因子家族在肝纤维化中的作用做一综述,为肝纤维化的治疗提供新的作用靶点。     

An adipocentric view of liver fibrosis and cirrhosis

Liver fibrosis is the consequence of chronic or repeated liver injury caused by hepatotoxic agents like alcohol and viruses, as well as immune and congenital metabolic disorders. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), caused by obesity and abnormal lipid metabolism, may be the latest known cause of liver fibrosis and cirrhosis. Furthermore, NAFLD with obesity can provide a terrain in which alcoholic and viral liver diseases, such as chronic hepatitis C, are prone to cause liver cirrhosis. Insulin, insulin-like growth factor (IGF)-1, peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), leptin, adiponectin, and preadipocyte factor-1/delta-like1 (Pref-1/dlk1) are hormones, growth factors, nuclear receptors, and cytokines that are actively involved in lipid metabolism. They share common target cells important in liver fibrosis, i.e., hepatic stellate cells (HSCs). Activation of HSCs is known to initiate and perpetuate liver fibrosis. Insulin and IGF-1 stimulate HSC activation and collagen production in vitro. However, IGF-1 alleviates liver fibrosis in vivo. Ligands of PPARy inhibit HSC activation and collagen synthesis in vivo and in vitro, and are helpful in decreasing liver fibrosis. But ligands of PPARbeta enhance proliferation of HSCs. Leptin is profibrogenic, and liver fibrosis is decreased in leptin- or leptin receptor-deficient mice. Adiponectin is, on the contrary, anti-fibrogenic. Extensive liver fibrosis may develop in adiponectin-knockout mice and is alleviated by administration of recombinant adiponectin. Pref-1/dlkl is implicated in fibrogenesis of the liver through its modulation of HSCs. The use of such biologically active molecules in lipid metabolism as ligands of PPARgamma and adiponectin might not help slim down a patient on the whole, but can potentially be used to halt the progression of liver fibrosis. Weight reduction, a strategy for controlling obesity and metabolic syndromes, may also be a tool for decreasing NAFLD and alleviating liver cirrhosis.     

COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病转为肝硬化的中间过程,其特征为肝脏细胞外基质(ECM)的合成超过降解。而肝星状细胞(HSC)是细胞外基质的主要来源,激活并不断增殖成为肝纤维化发生、发展中的核心环节。多种细胞因子与肝纤维化存在着密切关系,其中环加氧酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶,有COX-1、COX-2与COX-3三种异构体,其中C0X-2属诱导型酶,在多种因素刺激下表达上调,促进HSC活化、增殖及ECM生成、增加,诱导肝纤维化的进展。过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核激素核受体超家族,有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ抑制HSC活化、增殖及ECM生成、增加,在肝纤维化进展过程中起重要作用。该文就COX-2、PPARγ在肝纤维化疾病中研究的进展予以综述。     

基质金属蛋白酶和白细胞介素-10因子在抗肝纤维化中的作用机制

肝纤维化是临床上常见的病理生理改变,其发生发展是个动态的过程,现已明确肝纤维化有可逆性。随着循证医学和现代生物技术的不断发展,对抗肝纤维化相关细胞因子的作用机制也得到逐步的阐明。现已明确,肝星状细胞（HSC）的活化和细胞外基质的不断生成和降解决定了肝纤维化的转归,在抗纤维化的众多细胞因子中,基质金属蛋白酶家族对细胞外基质的降解起着至关重要的作用。白细胞介素-10不仅可以使TGF-β1、EGF等细胞因子的表达下调,从而减少HSC细胞的活化与增殖,而且可以刺激基质金属蛋白酶的合成,进而增加细胞外基质的降解。本文将对基质金属蛋白酶和白细胞介素-10的特征及其在抗肝纤维化中的作用展开综述。     

调肝理脾方抗酒精性肝纤维化大鼠的免疫组化及图像分析研究

肝纤维化的形成主要是细胞外基质 (ECM)的过度产生和沉积所致 ,肝脏星形细胞 (HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源 ,抑制HSC的活化和增殖是治疗的关键。通过应用免疫组织化学染色的方法 ,观察了调肝理脾方对实验性酒精性肝纤维化大鼠肝脏HSC形态及功能的影响 ,并通过图像分析及统计学处理 ,验证了药物抗酒精性肝纤维化的作用机理和作用效果。结果提示调肝理脾方是通过抑制HSC的活化和增殖 ,从而起到抑制ECM合成的作用。这也是调肝理脾方预防和治疗酒精性肝纤维化的机理所在     

以肝星形细胞激活为靶点抗肝纤维化治疗的研究进展

肝星形细胞激活并转化为肌成纤维细胞样细胞是肝纤维化发生发展的核心环节。转化生长因子β1是介导肝星形细胞启动和活化重要的细胞因子,以干扰转化生长因子β1及其细胞信号转导通路为靶点的抗肝纤维化治疗已成为当今研究的热点。现对这一方面的研究进展予以综述。     

茅台酒对肝脏的作用及其影响的实验研究

目的：探讨饮用贵州茅台酒（下称茅台酒）对肝纤维化发生的影响及其可能的作用机制。方法：（1）雄性SD大鼠用茅台酒灌胃连续56天后,处死并剖腹取肝,测肝组织金属硫蛋白和丙二醛含量;2）分离鼠肝星状细胞及人肝星状细胞株做体外试验,观察茅台酒对肝星状细胞增殖和胶原生成的影响;（3）SD大鼠茅台酒灌胃,连续14周,取肝右叶进行病理组织学检查。结果：（1）茅台酒诱导大鼠肝脏金属硫蛋白含量比正常对照组增加22倍,经茅台酒诱导处理的大鼠用CC14中毒损伤,肝脂质过氧化产物丙二醛的形成较对照组明显减少（P＜0．05）;（2）茅台酒呈浓度依赖性抑制肝星状细胞增殖,对胶原基因的表达与蛋白质分泌均有一定的抑制作用;（3）茅台酒诱导高脂低蛋白饮食大鼠肝内有脂滴沉积,并有脂肪变性,肝间质仅有轻度纤维化,乙醇对照组大鼠肝脏呈典型肝硬化改变。结论：茅台酒诱导肝脏金属硫蛋白含量增加,从多环节抑制星状细胞的活化及其胶原蛋白生成可能是干预肝纤维化形成的重要机制。