进展期非小细胞肺癌血清miR125b、巨噬细胞抑制因子1表达变化与抗PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的关系

目的 分析进展期非小细胞肺癌(NSCLC)血清miR125b、巨噬细胞抑制因子1(MIC-1)表达变化与抗程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)单抗治疗疗效的关系.方法 选择南通市第一人民医院2017年1月至2019年1月收治的进展期NSCLC患者96例(NSCLC组)、肺部良性疾病患者1...     

PD-1/PD-L1通路在脓毒症晚期免疫抑制作用中的研究进展

脓毒症是炎症、免疫激活、缺氧等复杂因素相互作用的结果,目前仍缺少针对性治疗方案。文章指出免疫负性调控蛋白程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)通路可通过胞内多种机制,如磷酸磷脂酰激酶-3(PI3K)等诱导脓毒症患者T、B淋巴细胞,抗原提呈(DC)细胞,中性粒细胞等免疫细胞的凋亡、耗竭,以此维持机体抗炎和促炎反应的平衡,这种过度的免疫负性调控导致晚期脓毒症患者出现免疫抑制状态,是导致患者死亡的主要原因。提示脓毒症免疫抑制是一个多细胞、多种群、多层次参与的复杂的病理生理过程,PD-1/PD-L1通路在晚期脓毒症免疫抑制发挥着重要作用。抗PD-1抗体在体内和体外实验中已取得阶段性治疗成效,PD-1/PD-L1通路可成为治疗脓毒症的一个新靶标。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗膀胱癌的研究进展

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病机制复杂、易复发,给予积极治疗预后仍较差。随着恶性肿瘤治疗研究的不断深入,免疫治疗成为治疗模式的中心,程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂在治疗膀胱癌等多种肿瘤中显示出持久的抗肿瘤效应及可耐受的安全性,患者的总生存获益明显提高。目前,Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab等作为免疫抑制剂已被批准用于临床膀胱癌的治疗,针对PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验正在大规模开展,为膀胱癌的治疗带来了希望。     

食管鳞状细胞癌PD-1/PD-L1表达及预后价值研究

目的探究程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的表达情况,并研究其与各临床病理因素之间的关系和预后价值。方法选取2015年1月至2017年12月就诊于山东省肿瘤医院并接受手术治疗的食管癌患者术后标本67例,经术后病理证实均为ESCC,采用免疫组织化学法检测67例ESCC患者术后标本中PD-1和PD-L1的表达,分析其表达与临床病理因素及预后的关系。结果以5%和10%阳性染色作为PD-1/PD-L1阳性表达临界值,PD-1阳性表达率分别为67. 2%(45/67)和61. 2%(41/67),PD-L1阳性表达率分别为31. 3%(21/67)和25. 4%(17/67)。PD-L1的表达与肿瘤T分期有关(5%作为临界值:P=0. 036; 10%作为临界值:P=0. 001); PD-1和PD-L1的表达与血中癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶和细胞角蛋白19片段抗原的水平均无关。PD-1阳性表达患者的无进展生存期(PFS)比阴性表达患者短(5%作为临界值时,中位PFS:10. 0个月和13. 2个月,P=0. 002; 10%作为临界值时,中位PFS:9. 6个月和13. 1个月,P=0. 005)。胸下段食管癌患者的PFS长于胸中、上段患者(中位PFS:中、上段10. 1个月,下段14. 0个月,P=0. 004)。结论 PD-1和PD-L1在ESCC肿瘤组织中存在高表达; PD-L1表达可能会加深肿瘤浸润深度,促进局部进展; PD-1和肿瘤部位是患者PFS的预后因素,而PD-L1与PFS无关。     

免疫微环境在三阴性乳腺癌中的研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)具有较高的侵袭能力且缺乏有效作用靶点,在乳腺癌患者中病死率较高。目前可用于治疗TNBC的方法有限,而免疫疗法在多种癌症中被证实有效,因此对TNBC免疫微环境的研究十分重要。肿瘤免疫微环境领域的研究发展迅速,肿瘤浸润淋巴细胞、免疫检查点(如程序性细胞死亡配体1和程序性细胞死亡受体1)以及肿瘤相关巨噬细胞等方面的研究逐渐增多。多种免疫抑制性效应细胞及关键信号通路分子逐步受到人们关注,而免疫浸润细胞可以在活检标本中检测和表达,并具有预后价值。     

抗肿瘤PD-1和PD-L1治疗现状与免疫相关不良反应的机制探索

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂是一组免疫检查点抑制剂,自2006年5月起,已经有10种靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂用于肿瘤治疗。尽管PD-1和PD-L1抑制剂对某些肿瘤显示出良好的治疗效果,但是严重的免疫相关不良反应限制了其临床应用。因此,研发同等疗效但不良反应较PD-1/PD-L1抑制剂少的新型药物迫在眉睫。此外,探索免疫相关不良反应的发生机制可以为制定个性化的干预策略提供依据,在PD-1和PD-L1抑制剂研究中的地位同样重要。本综述讨论了几种抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用机制及免疫相关不良反应,旨在提醒临床医生在进行抗肿瘤治疗的同时需要监控相关不良反应的发生。此外,本综述还指出了未来PD-1/PD-L1抑制剂可能的研究方向。     

程序性死亡蛋白-1抑制剂单药治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究

背景 以程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂为代表的免疫治疗近年来逐步成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案，改变了该病的治疗格局。大部分PD-1抑制剂相关研究排除了70或75岁以上的老年晚期NSCLC患者，使得老年患者使用PD-1抑制剂治疗的疗效及安全性数据相对较少。目的 本研究旨在探讨PD-1抑制剂在老年晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。方法 选取2018年10月至2021年11月在甘肃中医药大学第四附属医院胸外科和肿瘤科接受PD-1抑制剂单药治疗的65岁及以上的晚期NSCLC患者，最终纳入符合标准的患者63例。本研究中PD-1抑制剂均为已经在中国获批上市的PD-1抑制剂单抗，包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和帕博利珠单抗。通过医院电子病历系统整理患者接受治疗后的疗效及安全性数据，并对患者进行定期随访获取长期生存数据，随访至2022-03-15，收集患者PD-1抑制剂的疗效资料、老年晚期NSCLC患者的预后情况和接受PD-1抑制剂治疗的毒副作用情况，采用Cox比例风险模型探讨老年晚期NSCLC患者预后的影响因素。结果 63例老年晚期NSCLC患者的中位年龄为71(65，89...     

晚期食管鳞状细胞癌患者外泌体PD-1/PD-L1的表达与PD-1单抗免疫治疗效果的关系

目的 探讨晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者外泌体程序性细胞死亡受体1(PD-1)/PD配体1(PD-L1)的表达与卡瑞利珠单抗（PD-1）单抗免疫治疗效果的关系。方法 选择2019年2月至2021年11月徐州医科大学附属宿迁医院收治的95例晚期ESCC患者，所有患者均接受PD-1治疗。通过流式细胞仪检测患者外泌体PD-1、PD-L1表达率。治疗3个疗程后，根据患者治疗效果分为有效组（n=43）与无效组（n=52）。分析晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的危险因素。分析外泌体PD-1、PD-L1表达率对晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的预测价值。结果 无效组年龄、低分化例数占比、癌胚抗原（CEA）、外泌体PD-1、PD-L1表达率高于有效组（P<0.05）;Logistic多因素回归分析结果显示，年龄、低分化、外泌体PD-1、PD-L1表达率为晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的危险因素（P<0.05）。外泌体PD-1、PD-L1表达率预测晚期ESCC患者PD-1单抗免疫治疗无效的曲线下面积（AUC）分别为0.785(0.689～0.863)、0.706...     

靶向程序性细胞死亡配体1的多肽抑制剂筛选及抗肿瘤活性评价

目的 采用“分子对接-分子动力学-体外药理学”研究方法筛选并优化阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)结合，获得具有较高抗肿瘤活性的多肽小分子化合物。方法 利用本团队构建的5肽化合物数据库，以及从蛋白质数据库（protein data bank, PDB）中下载的PD-L1蛋白质三维结构数据，采用Molecular Operating Environment软件进行柔性分子对接得到多肽化合物；对其中GWVI/WSA(generalized Born volume integral/weighted surface area)自由能变化值（ΔG）排名最高的化合物分子进行分子动力学计算分析，包括配体重原子位置变动的均方根偏差（root mean square error, RMSD）以及相互作用能[为兰纳-琼斯势能（Lennard-Jones potential）与库伦势能（Coulombic energy）之和]。通过均相时间分辨荧光（ho...     

miR-34a、PD-1、PD-L1在膀胱癌中的表达及其与预后的相关性分析

目的探讨miR-34a、程序性细胞死亡受体1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)在膀胱癌组织中的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系。方法选取2012年7月至2014年6月庆阳市人民医院泌尿外科收治的86例膀胱癌患者的存档病理蜡块作为研究对象,随访期间,记录患者的复发和死亡情况。采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测所有患者膀胱癌组织中miR-34a的表达量,采用免疫组织化学染色法检测PD-1、PD-L1的表达情况,分析miR-34a、PD-1、PD-L1与膀胱癌患者临床病理特征和预后的关系。结果经实时荧光定量聚合酶链反应法检测,膀胱癌组织中miR-34a的中位值为1. 201,其中43例患者的miR-34a <1. 201为低表达,43例患者的miR-34a≥1. 201为高表达。经免疫组织化学法检测,有55例(63. 95%)膀胱癌患者肿瘤组织中的PD-1呈阳性表达,45例(52. 33%)膀胱癌患者肿瘤组织中的PD-L1呈阳性表达。TNM分期T_2～T_3期患者肿瘤组织中miR-34a的低表达率高于Tis～T_1期患者,出现淋巴结转移患者miR-34a的低表达率高于未转移患者(P <0. 01)。TNM分期T_2～T_3期患者肿瘤组织中PD-1的阳性表达率高于Tis～T_1期患者,高级别肿瘤患者PD-1的阳性表达率高于低级别肿瘤患者,出现淋巴结转移患者PD-1的阳性表达率高于未转移患者(P <0. 05)。肿瘤直径≥2 cm患者肿瘤组织中PD-L1的阳性表达率高于肿瘤直径<2 cm患者,TNM分期T_2～T_3期患者PD-L1的阳性表达率高于Tis～T_1期患者,出现淋巴结转移患者PD-L1的阳性表达率高于未转移患者(P <0. 05)。miR-34a低表达组的PD-L1阳性表达率高于miR-34a高表达组(P <0. 05);但miR-34a的表达与PD-1无关(P> 0. 05)。经Log-rank法分析,miR-34a低表达患者3年无进展生存率为55. 81%(24/43),PD-1阳性表达患者3年无进展生存率为61. 82%(34/55),PD-L1阳性表达患者3年无进展生存率为57. 78%(26/45),不同miR-34a、PD-1、PD-L1表达患者3年无进展生存率比较差异有统计学意义(P <0. 05)。结论膀胱癌组织中miR-34a的表达减少及PD-1、PD-L1表达增加可作为膀胱癌患者预后预测的潜在指标,有助于筛选术后复发的高危患者,并为膀胱癌的免疫学治疗提供新靶点。     

抗CTLA-4和PD-1免疫疗法在肿瘤治疗中的应用

免疫疗法是肿瘤学中发展最快的治疗策略之一,尤其是以抑制性受体为靶点的治疗手段.阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(pro-grammed death-1,PD-1)可以增强抗肿瘤免疫疗法.易普利姆玛(ipilimumab,商标名称为Yervoy)是一种CTLA-4抑制剂,已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤;纳武单抗(nivolumab,商标名称为OPDIVO)是一种PD-1抑制剂,主要用于有过往治疗的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者.联合使用以CTLA-4与PD-1为靶点的抑制剂相比于单一抑制剂,效果相对较好且肿瘤患者的存活率更高.本文系统总结了在肿瘤治疗中,CTLA-4和PD-1抑制剂的相关作用及联合应用的最新进展,为靶点抑制剂免疫疗法提供参考.     

自身免疫性疾病中程序性细胞死亡因子1及其配体的研究进展

自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应,出现自身组织受到攻击损害的一类疾病,这种现象主要是由T细胞活化引起,同时其他如B细胞、树突状细胞等免疫细胞也参与了疾病的进程。程序性细胞死亡因子1(PD-1)是一种负性共刺激分子,由2号染色体上的程序性细胞死亡基因编码而来,分子量为50~55 kDa的跨膜蛋白,是从凋亡细胞中利用消减法分离出的免疫球蛋白基因超家族新成员。它与诱导性共刺激分子、CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4都隶属于免疫球蛋白超家族。PD-1有2个配体:程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)、PD-L2,通过与其配体相结合来抑制T细胞的活化和细胞因子的产生,在维持机体外周免疫耐受中发挥极其重要的作用。PD-1具有2种表达形式,膜结合型蛋白和可溶性蛋白。其中膜型PD-1通过直接与配体结合介导信号通路发挥负向免疫调节作用;可溶性PD-1则具有与PD-Ls结合的功能,阻断膜型PD-1与PD-Ls结合,干扰PD-1/PD-Ls介导的T细胞增殖抑制功能。近年来,抗PD-1抗体在恶性肿瘤靶向治疗中表现出卓越的疗效,同时也观察到这类患者出现关节炎、肌痛、继发性干燥综合征、血管炎等风湿性并发症的表现。伴随PD-1基因缺陷小鼠模型建立,越来越多的研究开始关注PD-1信号通路在自身免疫性疾病中的作用,本文就PD-1及其配体在自身免疫性疾病中的研究进展作总结概述。      

PD-L1、Ki-67和BRAF V600E基因突变与甲状腺癌关系的研究进展

目前,程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、Ki-67、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF) V600E基因等分子标志物已成为甲状腺癌的新研究热点。其中,PD-L1在甲状腺癌患者的免疫抑制和侵袭程度评估中发挥重要作用,且程序性细胞死亡受体-1/PD-L1抑制剂治疗已在未分化甲状腺癌中尝试使用; Ki-67的表达水平随不同甲状腺疾病恶性程度增加而呈上升趋势,在甲状腺癌患者的预后评估中具有一定价值;而BRAF V600E基因突变在甲状腺癌的致病机制、靶向抑制药物的作用与耐药机制、碘摄取机制等方面的研究均已取得进展,这为甲状腺癌BRAF基因的靶向抑制治疗提供了新的理论依据,未来可深入探索。     

程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂治疗肺癌致Steven-Johnson综合征1例的护理体会

本文报道2022年6月5日浙江省肿瘤医院收治的1例程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂治疗致Steven-Johnson综合征的患者,对该例患者进行多项针对性护理措施以预防并发症的发生。护理要点：加强全身皮肤护理是重点,需切实做好导管护理、营养支持、心理干预等,同时严密细致的进行病情观察,及时发现及处理并发症。本例患者经过精心的治疗与护理后,14 d病情明显好转,34 d康复出院,随访1个月,恢复良好。     

PD-L1表达联合TMB预测免疫检查点抑制剂治疗NSCLC疗效的研究

目的 探讨组织程序性细胞死亡受体-配体1(PD-L1)表达联合肿瘤突变负荷(TMB)水平对免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效的预测价值,并指导ICIs单药或联合治疗方案在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的应用.方法 共纳入44例ICIs治疗的NSCLC患者,统计分析肿瘤组织PD-L1表达及TMB水平与客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、持续临床获益(DCB)、无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)的相关性.结果 单因素分析显示,PD-L1表达与PFS、OS呈正相关(P<0.05);TMB水平与PFS呈正相关(P<0.05);多因素分析显示,PD-L1表达和TMB水平是影响PFS的独立预后因素(P<0.05),PD-L1表达是影响OS的独立预后因素(P<0.05).PD-L1≥50％且高TMB患者的ICIs疗效较好,PD-L1<50％且低TMB患者的疗效较差(PFS,χ2=12.350,P<0.05;OS,χ2=9.274,P<0.05).在PD-L1<50％且低TMB的患者中,ICIs联合化疗组的DCB率、PFS及OS生存曲线优于ICIs单药组(P<0.05);在PD-L1≥50％且高TMB的患者中,ICIs单药组和ICIs联合化疗组的疗效评估指标差异无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1表达联合TMB可有效预测NSCLC免疫治疗效果,并对临床个体化用药具有一定指导意义.     

PD-L1在同步放化疗非EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌中的表达及其与患者预后的关系

目的探讨程序性细胞死亡配体1(PD-L1)在同步放化疗非表皮生长因子受体(EGFR)突变局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其与患者预后的关系。方法回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院放疗科2016年1月至2017年12月收治的根治性同步放化疗非EGFR突变局部晚期不可手术的19例NSCLC患者的临床资料。采用免疫组化方法以兔单克隆抗体SP263检测PD-L1在NSCLC组织中的表达, 以肿瘤阳性细胞比例≥1%为PD-L1阳性表达, 分别分析PD-L1表达≥1%和≥25%与NSCLC患者临床特征和预后的关系。结果 19例NSCLC患者中, PD-L1阳性表达13例, 其中PD-L1表达≥25%者4例。PD-L1表达≥1%和PD-L1表达<1%组年龄、吸烟史、病理类型和TNM分期差异均无统计学意义(均P>0.05)。15例患者可进行疗效评价, 其中部分缓解(PR)7例, 疾病稳定(SD)7例, 疾病进展(PD)1例。PD-L1表达<1%组患者客观缓解3例, 疾病控制4例;PD-L1表达≥1%组患者客观缓解4例, 疾病控制10例。PD-L1表达<25%组患者客观...     

MMR及PD-L1在胃癌中的病理学表达特征及相关性研究

目的:研究错配修复(MMR)蛋白、程序性细胞死亡受体配体-1(PD-L1)在胃癌中的病理学表达特征，分析两者相关性，探讨MMR与PD-L1检测在胃癌诊断及治疗中的价值，为PD-L1抑制剂用于胃癌患者的免疫治疗提供依据。方法:选取2019年1月～2022年11月皖南医学院第二附属医院收治的105例胃癌患者手术病理标本，免疫组化法检测MMR、PD-L1在胃癌肿瘤细胞中的表达情况，分析其与患者临床病理特征的关系。结果:105例胃癌标本中MMR缺失12例(11.4%),MMR表达缺失(dMMR)与胃癌患者肿块大小、分化程度有关(P<0.05)。105例胃癌标本中PD-L1阳性表达21例(20%),PD-L1阳性率与胃癌患者肿块大小、分化程度、浸润深度及肿瘤浸润淋巴细胞数目相关(P<0.05)。dMMR组中PD-L1阳性表达率高于MMR表达正常(pMMR)组(P=0.002),差异有统计学意义。结论:不同微卫星状态下，胃癌微环境中的免疫反应不同。     

程序性坏死的信号转导机制及其在创伤性颅脑损伤中的研究进展

程序性坏死是近年发现的一种新型程序性死亡方式,其具有规律的基因调控机制及典型的坏死形态学特征,打破了传统意义上坏死的不可调控性。程序性坏死在创伤性颅脑损伤的发展及预后中扮演重要角色,其特异性抑制剂Nec-1(Necrostatin-1)可有效抑制程序性坏死的信号通路,明显减少颅脑创伤后神经细胞程序性坏死的发生,为创伤性脑损伤后的神经细胞修复提供新思路。但程序性坏死与其他细胞死亡方式间的联系及其有效抑制在人体创伤性颅脑损伤中的治疗效果仍需不断探索。     

替雷利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症1例报告

目的 了解程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性细胞死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）抑制剂治疗肿瘤导致Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）的临床特点。方法 回顾性分析海军军医大学第三附属医院皮肤科诊治的1例及既往文献报道的31例PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤导致SJS/TEN的临床资料。结果 共收集32例，其中SJS 15例，潜伏期平均8.4周，SJS-TEN 3例，潜伏期平均2.5周，TEN 14例，潜伏期平均3.8周。好转21例，转为慢性扁平苔鲜1例，加重1例，死亡8例，未报道1例。结论PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤导致SJS/TEN少见但危重，需引起临床医师的高度重视。     

免疫检查点阻断剂治疗血液肿瘤的研究进展

免疫检查点阻断剂(ICB)通过阻断异常活化的免疫抑制通路,重新激活T细胞免疫效能,恢复并增强全身抗肿瘤免疫反应,从而控制和清除肿瘤,在众多实体肿瘤和血液肿瘤中已取得肯定的疗效。血液肿瘤中,程序性细胞死亡受体1(PD-1)阻断剂nivolumab在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤中取得显著成效,激发了研究者对ICB治疗能否取得良好效果产生了浓厚兴趣。近年来,PD-1及其配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4成为研究热点,许多与两者相关的阻断剂治疗血液肿瘤的临床试验得到开展,形式多样,主要包括单药和联合治疗,初步结果良好。