新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、¹H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、HepG2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。     

2-羟基查耳酮类衍生物的合成与抗肿瘤活性筛选

目的：设计2-羟基查耳酮类衍生物的合成路线,并对其进行体外抗肿瘤活性实验。方法：以2,4-二羟基苯乙酮为原料,经过4步反应得到13个5-哌啶基甲基-4-乙氧基-2-羟基-查耳酮类化合物。用MTT法检测13个目标化合物对对数生长期的人胃癌细胞株SGC-7901、人结肠癌细胞株SW-480,人白血病细胞株L1210、人乳腺癌细胞株MCF-7等4种癌细胞株增殖的抑制作用,以研究目标化合物体外抗肿瘤活性。结果 合成了13个化合物,结构均经过H-NMR确证。体外抗肿瘤活性筛选表明,这一类化合物具有良好的抗肿瘤活性。结论 该合成路线反应温和、操作简便、对环境友好,目标化合物有较强抗肿瘤活性,可进行深入研究。     

3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性

以雌二醇为原料,在K₂CO₃碱性条件下,与二溴烷烃反应生成醚类化合物,继而与尿嘧啶或胸腺嘧啶反应,共合成16个新型3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物(化合物5~20),并采用MTT法对其进行抗肿瘤活性测试。结果表明,这些化合物对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231、人卵巢癌SKOV-3、人肺癌NCI-H460和人胃癌MGC-803细胞株表现出不同程度的抑制活性。其中,连接链长为2的尿嘧啶单接产物5和双接产物6、连接链长为8的尿嘧啶单接产物17、连接链长为2和6的胸腺嘧啶双接产物8和16对MCF-7具有良好的增殖抑制活性;化合物5和6对MDA-MB-231细胞株具有较好的增殖抑制活性;化合物17同时对SKOV-3细胞株也呈现优良的增殖抑制活性。连接链长为6的尿嘧啶单接产物13对MGC-803细胞株的增殖抑制率最高。总之,3-取代的雌二醇-嘧啶类衍生物对MCF-7细胞株的增殖抑制活性要优于其他受试肿瘤细胞株。3-取代雌二醇-尿嘧啶衍生物比3-取代雌二醇-胸腺嘧啶衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

含吲哚三级醇的合成和抗肿瘤活性评价

目的合成一系列含吲哚环的三级醇,进行抗肿瘤活性测试,考察其结构与活性的关系。方法 (1)制备目标产物:吲哚,1,3-二羰基化合物和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)一锅法合成吲哚3-位取代的三级醇;(2)抗癌活性筛选:用四唑盐比色法对制备的3-位取代的吲哚衍生物进行多种癌瘤细胞株的体外细胞毒活性试验。结果共合成14个化合物,通过对人类神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)、食管癌细胞系(109)、乳腺癌细胞(MCF)和胃癌肿瘤细胞(MGC)4种细胞系的测定,发现部分化合物具有不同程度的抗肿瘤活性。其中吲哚衍生物5、6、7对SHSY5Y、109、MCF、MGC 4种肿瘤细胞抑制效果逐渐增强;吲哚衍生物中化合物15对109细胞的IC50达到8.42μmol·L-1。结论丙酰乙酸乙酯衍生7、6-氯及6-溴吲哚衍生物14和15有较好的抗肿瘤活性。     

化学修饰赋予肝素低抗凝血活性和高抗肿瘤活性

目的对肝素进行化学修饰改造,并检测化学修饰物的抗凝血活性和抗肿瘤活性。方法用高碘酸钠氧化、硼氢化钠还原法
降解普通肝素（UFH）,并用大位阻二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂对所获低分子量肝素（LMWH）
进行乙酰化修饰,获得低抗凝活性的乙酰化低分子肝素（ALMWH）。分别在小鼠和MDA-MB-231和MCF-7人乳腺癌细胞株检
测ALMWH的抗凝血活性和抗肿瘤细胞增殖和侵袭活性。结果ALMWH的抗凝血活性显著降低,市售低分子肝素（LMWH*）
延长凝血时间（CT）1倍的浓度为33.04 μmol·L-1,ALMWH延长CT 1倍的浓度为223.56 μmol·L-1,ALMWH 将小鼠凝血时间延
长1倍所需的药物浓度提高到LMWH*的6 倍之多。0.1、0.3、0.9、2.7、8.1 mmol·L-1系列浓度的ALMWH和LMWH对人乳腺癌
细胞MDA-MB-231和MCF-7的增殖均表现出显著的剂量依赖性抑制作用。但两药的抑制人乳腺癌细胞增殖强度具有明显的
差异。LMWH和ALMWH的半数抑制MCF-7 增殖浓度（IC50）分别为3168.4 μmol·L-1 和152.6 μmol·L-1,半数抑制MDAMB-
231增殖的IC50分别为12299.6 μmol·L-1和22.2 μmol·L-1。化学修饰将LMWH抑制MCF-7的IC50和抑制MDA-MB-231的
IC50分别降低了20和560倍。ALMWH和LMWH对于MDA-MB-231细胞的侵袭能力具有明显的抑制作用,统计学分析未发现
二者抑制强度上的明显差异。结论结构的化学修饰可降低LMWH的抗凝血活性,增强其抗癌细胞增殖和侵袭活性。
     

氰基吡咯烷类DPP-4抑制剂的设计、合成及活性研究

摘要：目的设计合成底物类似的氰基吡咯烷类二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂,对其进行体外活性测试。方法以氰基吡咯烷为基
本骨架,引入不同的取代基,设计了11个DPP-4抑制剂。以L-脯氨酰胺为原料制备溴乙酰氰基吡咯烷,再与不同取代的苯基哌
嗪哒嗪酮经亲核取代反应得目标化合物。结果所得目标化合物经1H-NMR、MS确认结构,并以西他列汀为对照药,对其进行体
外活性筛选。所有目标化合物均有一定的抑制活性。结论活性测试显示11个目标位均有一定的DPP-4抑制活性,其中化合物
1j和1k的抑制活性更强,在105 nmol/L 水平的抑制率分别是1j (26.14%)、1k (34.15%)。
     

新型邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物的合成与抗肿瘤活性

目的:设计合成新型的邻苯磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并进行抗癌活性测试.方法:以取代苯胺和取代苯磺酰氯为起始原料,设计并合成了邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,并采用MTT法测试了化合物8a～8d对人白血病细胞株HL-60,人胃癌BGC-823,人乳腺癌MDA和人子宫颈癌HeLa细胞株的体外抗肿瘤活性.结果:合成了4个邻甲磺酰氨基苯甲酰胺类化合物,均为新化合物,其结构经1H NMR和元素分析表征.体外抗肿瘤活性实验研究表明,化合物8a和8b对BGC-823细胞株在浓度为100 μg/mL时有一定抑制率,其他化合物没有表现出明显的抑制活性.结论:化合物8a和8b显示了抑癌作用,值得进一步研究.     

5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成和抗肿瘤活性测定

目的 合成5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并评价其抗肿瘤活性.方法 根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构,设计了5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺,并以乙氧基甲叉基氰乙酸乙酯和对氯苯乙酮为起始原料,经4步反应得到目标产物.以环磷酰胺为阳性对照药,通过体内试验,对目标化合物进行抗肿瘤活性测定.结果 合成了3个未见文献报道的新化合物,结构经IR和1 H-NMR确证.结论 化合物7显示出较好的抗肿瘤活性.     

1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸的合成及抗菌抗肿瘤活性

为发现具有抗菌抗肿瘤活性的氟喹诺酮羧酸先导化合物,用芳腙类作为环丙沙星C-7哌嗪基的等排体,设计合成了15个新的1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸(4a~4o)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。目标化合物体外对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠埃希菌(E.coli)的抗菌活性弱于对照药环丙沙星,然而对人肝癌(SMMC-7721)株、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)3种肿瘤细胞株的抑制活性强于环丙沙星,尤其是腙基芳香环上带吸电子取代基的化合物,其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,其抑制活性与对照药阿霉素相当。这表明C-7哌嗪基的存在有利于提高其抗菌活性而不利于提高抗肿瘤活性,而C-7芳腙基的引入可提高抗肿瘤活性,进一步扩展了氟喹诺酮类化合物结构修饰的范围。     

咪唑并\[1,2-a\]喹喔啉衍生物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究

目的 合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物,并检测其体外抗乳腺癌活性研究。 方法 以2-氯甲基苯并咪唑和N-4-甲苯磺酰基-2-氨基碘苯为底物,通过微波辐射催化法合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物。细胞划痕实验和MTT法测定合成的化合物的体外抗肿瘤活性。 结果 化合物c和e的半数抑制浓度均低于其他吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物。 结论 化合物c和e均具有抗肿瘤活性,可作为针对SKBR3和MCF-7细胞开发出耐受性好、毒副作用小的新型抗肿瘤药物。     

阿普斯特的合成工艺改进

改进阿普斯特（APST）合成中的氢化还原反应工艺。以3-硝基邻苯二甲酸酐（4）和（S）-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺］-N-乙酰基-L-亮氨酸盐（7）为起始原料,经过胺化反应得到（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（8）,再以甲酸铵作为氢源,氢氧化钯碳为催化剂,将化合物8还原成（S）-2-［1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基］-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮（9）,最后与醋酐完成乙酰化反应得到APST。目标产物结构经比旋度、¹H NMR、¹³C NMR、MS和元素分析等确证,胺化、还原和乙酰化3步反应总收率提高至67.0%。改进后的还原工艺,避开了氢化加压特种反应,降低了安全风险和生产成本,适合工业化生产,具有较高的商业价值。     

1,3,8-三羟基-5-甲氧基<IMG height=23 alt=

目的:在人肝微粒体中研究1,3,8-三羟基-5-甲氧基山口山酮(1,3,8-trihydroxy-5-methoxyx-anthone,TMX)对细胞色素P450酶(CYP450s)的抑制作用。方法:研究加入TMX后,微粒体内主要药物代谢酶活性的变化情况。微粒体孵化体系中各探针药物及其代谢产物的含量用高效液相色谱法测定,酶活性用探针药物的代谢产物浓度与母药浓度的比值表示。结果:加入TMX前后CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4活性改变[均值(95%可信区间)]分别为2.95×10-3(2.03×10-3,3.88×10-3),3.14×10-2(1.87×10-2,4.42×10-2),2.27×10-3(-1.4×10-2,1.81×10-2),7.72×10-2(-0.83×10-2,0.2374),-0.2548(-2.9802,2.4707)。CYP1A2,CYP2C9的活性变化差异有统计学意义。结论:10μmol/L的TMX在体外对CYP1A2和CYP2C9有显著性抑制作用,对CYP2C19,CYP2E1和CYP3A4的抑制作用并不明显。     

3-取代三唑类抗真菌化合物的设计、合成及体外抗真菌活性

目的合成1,2,3-三唑侧链取代三唑醇类化合物并考察其体外抗真菌活性。方法设计合成了21个三唑醇类新化合物,所得化合物结构都经过1HNMR、MS确证;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试。结果所合成的化合物均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物7{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N,N-(4-亚甲基-1-取代苄基-1H-1,2,3三唑)]-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.25μg/ml,是氟康唑活性的4倍,化合物Ⅵ{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N,N-二炔丙基)-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.0156μg/ml,是氟康唑活性的64倍,是伊曲康唑的4倍。结论利用13偶极加成反应可以方便地在化合物中引入1,2,3-三唑基;较大的侧链结构可能不利于目标化合物活性的提高。     

1-(1H-1, 2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的研究具有正丁基和三氮唑侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法设计合成了16个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物,其结构都经过1HNMR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果初步的体外抗真菌测试结果表明,所合成的化合物都有一定的抗真菌活性,其中化合物7b、7d、7 e和7 i对除薰烟曲霉菌外7种菌株的抑菌活性优于对照药氟康唑,与伊曲康唑相当。结论引入正丁基和三氮唑侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

亚麻地上部分的木脂素成分及其活性

目的 研究亚麻科亚麻属植物亚麻地上部分的化学成分及其活性.方法 综合运用硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和半制备高效液相色谱等方法,对亚麻地上部分化学成分进行分离纯化.根据波谱数据以及旋光度数据对得到的化合物进行结构鉴定,并采用荧光素酶(luciferase)报告基因检测法测定化合物的活性.结果 从亚麻地上部分分离得到8个低含量的二苄基丁内酯木脂素化合物,分别鉴定为:(-)-扁柏脂素(hinokinin,1)、(-)-bursehernin(2)、(-)-二甲基罗汉松脂素(dimethylmatairesinol,3)、(-)-yatein(4)、(-)-thujaplicatin trimethyl ether(5)、nemerosin(6)、(+)-E-7,8-去氧罗汉松脂素二甲酯(dehydromatairesinol dimethyl ether,7)和E-7,8-dehydrothujaplicatin trimethyl ether(8).结论 化合物7、8为首次从亚麻中分离得到,且化合物8为首次报道核磁共振波谱数据.活性评价结果显示化合物1和3对IL-6/STAT3信号转导通路的抑制活性较强,IC50值分别为42.12和43.43μmol/L.     

植物性功能食品原料在前列腺癌细胞22RV1中的雄激素效应及其机制研究

目的:研究植物性功能食品原料(当归?甘草?布渣叶)是否具有类雄激素效应,并初步探讨其机制?方法:采用3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt(MTS)法检测植物性功能食品原料提取物对雄激素受体阳性前列腺癌细胞22RV1增殖的影响;采用real-time PCR法检测提取物对雄激素受体转录活性的影响?结果:布渣叶提取物与对照组相比,能够促进22RV1细胞的增殖,并且能够诱导雄激素受体靶基因PSA的表达,当加入雄激素受体抑制剂后,细胞活性和PSA水平均明显下降,当归和甘草提取物与对照相比并没有明显改变;ERK1/2的抑制剂U0126也可抑制布渣叶提取物介导的细胞增殖和PSA的表达?结论:在当归?甘草?布渣叶3种植物提取物中,布渣叶具有雄激素效应,并且这种效应依赖雄激素受体途径;ERK1/2信号通路参与了布渣叶提取物介导的雄激素效应?     

褐藻多糖硫酸酯对组织蛋白酶B活性影响的实验研究

目的研究褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan)对氧化应激损伤及溶酶体组织蛋白酶B活性的影响,探讨Fucoidan用于中枢神经系统疾病的作用机制。方法 50μg.L-1神经生长因子(nerve growth factor,NGF)分化大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞(differentiated PC12,dPC12)7 d,0.5 mmol/L H2O2刺激30 min,给予10 mg.L-1Fucoidan干预。酶标仪检测细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及活性氧(reactive oxygen species,ROS)活性;荧光底物法检测细胞质中溶酶体组织蛋白酶B的活性;酶-底物法检测不同浓度Fucoidan(0.1、1、10、50、100 mg.L-1)对人肝脏溶酶体组织蛋白酶B活性的影响。结果氧化损伤后细胞中ROS显著升高达正常水平的185.2%,伴有SOD下降,溶酶体组织蛋白酶B活性上升至正常水平的236.7%;Fucoidan对SOD活性没有明显影响,能降低ROS水平,且对细胞质内和人肝脏溶酶体组织蛋白酶B的活性均具有抑制作用。结论 Fucoidan降低活性氧含量抗氧化损伤的作用可能与其抑制溶酶体组织蛋白酶B的活性有关。     

活血利水方对大鼠缺血性脑水肿后血清能量代谢相关酶活性的影响

目的 观察活血利水方对缺血性脑水肿大鼠血清能量代谢相关酶琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)活性的影响.方法 采用线栓法复制大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,随机分为假手术组,模型组,活血利水方低、高剂量组,甘露醇+川芎嗪组,分别给予相应的药物灌胃,分别于1、3、7 d 3个时段将大鼠麻醉后心脏取血,采用酶联免疫吸附法检测血清SDH、CK-MB活性.结果 脑缺血2 h再灌注1、3、7 d,模型组血清SDH活性较假手术组均显著降低,CK-MB活性较假手术组均显著升高.与模型组比较,在缺血2 h再灌注3个时段,各治疗组SDH活性均显著升高;在再灌注3、7 d,仅活血利水方高剂量组CK-MB活性显著降低.结论 活血利水方可通过降低CK-MB活性、升高SDH活性来减轻脑水肿程度,抵抗脑缺血再灌注损伤.     

微生物发酵炮制对红花抗氧化活性的影响

目的研究地衣芽孢杆菌C2-13发酵炮制对红花抗氧化活性的影响。方法邻二氮菲-Fe^2 氧化法测定羟自由基清除率，比色法测定红细胞的溶血作用、肝脂质过氧化物含量，HPLC法分析发酵产物。结果红花经C2-13的发酵炮制其抗氧化功效显著提高。HPLC分析还观察到红花中一些成分发生了改变。结论红花中一些有效成分可能是经C2-13的生物转化提高了其抗氧化功效。     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.