基于药物靶点从传统中药库中高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂

目的:运用虚拟筛选技术从传统中药数据库(traditional Chinese medicine database platform,TCMSP)中寻找HIV-1整合酶的中药小分子抑制剂。方法:以整合酶与细胞因子LEDGF/P75相互作用位点为靶点,运用分子对接技术进行首轮筛选,然后运用ADME/T预测进行第二轮筛选,最后基于靶点与药物相互作用位点进行第三轮筛选。结果:以原配体(4-[(5-bromo-4-{[2,4-dioxo-3-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,3-thiazolidin-5-ylidene]methyl}-2-ethoxyphenoxy)-methyl]-benzoic acid,D77)为阳性对照,筛选出2个类药性良好的天然小分子化合物,二者与HIV-1整合酶亲和力及相互作用基团均优于D77(新型的HIV-1整合酶抑制剂),并且确定了它们的中草药来源。结论:成功建立一整套高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂的策略,该研究结果可促进从传统中药库中提取、设计以及实验合成新的抗艾滋病药物。     

传统中药中H7N9病毒神经氨酸酶抑制剂的计算机虚拟筛选

目的:运用计算机虚拟筛选技术从传统中药数据库(TCM database@Taiwan)中快速搜索H7N9亚型流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase,NA)的中药小分子抑制剂。方法:采用Auto Dock Vina软件对蛋白质晶体结构数据库PDB中NA与小分子抑制剂扎那米韦形成的复合物(PDB代码为4MWX)三维结构活性部位进行分析,基于传统中药配体库进行分子对接初次筛选。综合运用传统中药系统药理学数据库及分析平台TCMSP及Accelrys公司开发的Discovery Studio 2.5分子模拟软件包内TOPKAT模块计算药代动力学参数和毒性预测对分子对接结果进行2次筛选。结果:以原配体(扎那米韦)的自由结合能为阈值,筛选出中国传统中药数据库中3个类药性良好的化学成分与NA亲和力高于上市的抗流感药物扎那米韦的天然小分子化合物,并且确定了它们的中草药来源。结论:该研究结果可促进从传统中药库中提取、设计及实验合成新抗H7N9流感病毒药物。     

血管内皮生长因子受体及其小分子抑制剂的研究进展

目前抗血管生成治疗是抗肿瘤研究的热点.血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一,血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤新生血管中高表达,因此成为肿瘤靶向治疗的理想靶点.以VEGF、VEGFR为靶点的抗肿瘤药物除了常见的单克隆抗体药物阿伐斯汀外,小分子抑制剂舒尼替尼、索拉非尼等也已经广泛使用;另外,一些具有上市潜力的药物,如范得他尼、西地尼布、瓦他拉尼、阿西替尼等也值得关注.已上市和正在进行临床研究的VEGFR小分子抑制剂按结构大致分为6类:喹啉及喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、咪唑和吡咯嘧啶类、吲哚类和其他结构等.对VEGF、VEGFR的生物学功能,其代表性的小分子抑制剂研究进行综述.     

基于虚拟筛选的热毒宁抗HRV 3C蛋白酶抑制剂作用的研究

目的:运用虚拟筛选技术从热毒宁注射液中筛选出抗鼻病毒3C蛋白酶的有效中药小分子抑制剂。方法:以热毒宁注射液中460种化合物为筛选目标,选取2个目前与鼻病毒治疗密切相关的靶点蛋白为受体,采用SYBYL分子对接的方法,以Total Score结合打分为标准筛选出得分最高的分子并观察其结合模式图,借助DiscoveryS tudio2016软件对其进行相互作用的分析,预测其结合模式及亲和力。结果:通过分子对接方法,筛选出5个符合条件(以打分函数Total-Score 6分以上为阈值,以Total-Score 9分以上为较好活性)且与靶点蛋白结合最好的中药小分子。其中,有2个小分子Total-Score打分最高,即与5FX5、5FX6蛋白活性位点的匹配度最高,并均超过其与自身配体结合打分,分别为似梨木双黄酮、绿原酸。结论:热毒宁注射液化学成分与鼻病毒3C蛋白酶相关靶点具有一定的结合和抑制效应。该结果可促进从传统中药中提取、设计以及实验合成新的抗鼻病毒药物。     

基于高通量分子对接虚拟筛选SARS-CoV-2 3CL水解酶中药小分子抑制剂及抗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的中药及其复方预测

目的基于中药系统药理学数据库和分析平台TCMSP,运用计算机虚拟筛选技术寻找新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL水解酶的中药小分子抑制剂,推测潜在抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中药及中药复方。方法以SARS-CoV-2 3CL水解酶蛋白为靶点,利用Autodock Vina软件和Python脚本实现高通量分子对接,结合"ADME-Lipinski"规则进行再次筛选,以优选活性成分,推测关键中药及复方。基于网络药理学角度,构建成分-靶点-通路网络,推测核心药对的作用机制。结果以SARS-Co V-2原配体为阳性对照,筛选出66个药动学性质良好的天然小分子抑制剂,优选出12味中药单味药,2个中药药对甘草-桑白皮和金银花-连翘,以及桑菊饮、桑菊饮合银翘散加减等12个中药处方作为抗SARS-CoV-2的候选方案。结论基于高通量分子对接技术虚拟筛选SARS-CoV-2 3CL水解酶的中药小分子抑制剂及中药,结合网络药理学分析潜在分子机制,为中药抗击SARS-Co V-2提供了科学指导与理论依据。     

基于计算机模拟技术以埃博拉病毒跨膜糖蛋白为靶点挖掘中药抗病毒活性分子

目的基于埃博拉病毒跨膜糖蛋白(transmembrane glycoprotein of the Ebola virus,EBOV-GP)的三维空间结构,运用计算机虚拟筛选技术从中国台湾中医药数据库TCM@TAIWAN中寻找具有抗病毒作用的中药活性分子。方法以EBOV-GP为靶点,采用类药性评估、分子对接、分子动力学模拟以及吸收、分布、代谢和排泄(absorption、distribution、metabolism and excretion,ADME)预测等多尺度虚拟筛选策略,从TCM@TAIWAN数据库中挖掘候选药效分子,并分析候选分子与靶点的相互作用情况。结果以胺碘酮为阳性对照药物,筛选出4个类药性良好的中药单体ZINC85531496、ZINC85567560、ZINC85592968、ZINC33833122,与EBOV-GP亲和力及相互作用基团均优于胺碘酮。结论采用多种计算机虚拟筛选技术挖掘EBOV-GP抑制剂,可促进从天然产物化学结构数据库中提取、设计以及实验合成抗埃博拉病毒的药效分子。     

基于分子对接技术的豆科喹喏里西啶类生物碱抑制血管新生的活性成分虚拟筛选

目的基于化合物的系统筛选探讨喹喏里西啶类生物碱发挥抗肿瘤等作用的机制。方法应用虚拟筛选技术,收集豆科植物中现已分离鉴定的喹喏里西啶类生物碱103个,选择8个与血管新生密切相关的靶点,应用Discovery Studio 2.5(DS2.5)软件的Lib Dock模块进行分子对接,并以DrugBank中对各靶点确证有抑制作用并已上市的小分子药物为参照,设定各靶点对应的已上市小分子药物最低打分为阈值,初筛出排名前10%的候选化合物,再以原配体打分值为参考开展系统筛选研究。结果最终筛选出打分值高于原配体的候选化合物共计19个,并初步揭示了喹喏里西啶类生物碱抑制血管新生的作用靶点。结论喹喏里西啶类生物碱可能通过抑制血管新生发挥抗肿瘤、抗糖尿病血管并发症等作用。相对于传统筛选,虚拟筛选技术节约了大量时间、精力和物力,为研发血管新生抑制剂类药物提供了一定的参考。     

传统中药中H7N9病毒神经氨酸酶抑制剂的计算机虚拟筛选

目的用分子对接方法从传统中药数据库(TCM Database@Taiwan)中筛选H7N9病毒神经氨酸酶抑制剂。方法流感病毒中神经氨酸酶作为一个已经被证明的抗流感药物靶点,从蛋白晶体结果数据库(Protein Data Bank,PDB)中提取晶体结构文件,对其三维结构活性部位进行分析,采用对接软件Auto Dock Vina与数据库中药物小分子进行高通量分子对接。结果得到3个亲和力高于上市的抗流感药物扎那米韦(Zanamivir)的天然小分子化合物,并确定了它们的中草药来源。结论该结果可促进从传统中药中提取、设计以及实验合成新的抗H7N9流感病毒药物。     

中医药联合安罗替尼治疗恶性肿瘤的现状

安罗替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制的抗肿瘤药物，经由我国自主研制开发，通过抑制肿瘤细胞血管形成及细胞毒性起到抗肿瘤效用。因中医药联合安罗替尼在恶性肿瘤的治疗中取得了良好的疗效且能有效改善安罗替尼产生的毒副作用，本文就此进行综合阐述。     

肿瘤坏死因子-α中药小分子抑制剂的计算机虚拟筛选

目的 :运用计算机虚拟筛选技术快速搜索肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的中药小分子抑制剂。 方法 :采用Accelrys公司Discovery Studio分子模拟软件包(版本2.5),对蛋白质晶体结构数据库PDB中TNF-α与小分子抑制剂(化合物307)形成的复合物(PDB代码:2AZ5)三维结构活性部位进行分析,通过ligandfit模块进行分子对接。运用药代动力学参数预测和毒性预测等模块对分子对接结果进行2次筛选。 结果 :以原配体(化合物307)的Dockscore值为阈值,筛选出中国天然产物数据库中12个类药性良好的化学成分与TNF-α存在较强的相互作用。 结论 :该研究结果可促进治疗类风湿性关节炎、炎性肠病等病的新型药物研制。     

TCMSP 数据库中药化学成分的SARS-CoV-2 主蛋白酶抑制剂虚拟筛选

目的运用计算机模拟技术从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）的中药化学成分中挖掘 SARS-CoV-2 主蛋白酶（Main protease,Mpro）抑制剂。方法运用类药性评估、分子对接、ADME 预测、结合 自由能计算、分子动力学模拟等多轮虚拟筛选的策略,从TCMSP 数据库中筛选Mpro 抑制剂。结果共筛选得 到10 个命中分子,其中前3 位最佳命中分子为MOL003392、MOL011716、MOL002966,表现出与靶标活性口 袋关键氨基酸残基的强相互作用。结论该研究可为发现SARS-CoV-2 Mpro 小分子抑制剂提供新的思路。     

SPR天然产物小分子抑制剂的“人工智能”药物筛选和“网络药理”作用机制研究＊

目的 基于“人工智能”药物筛选，获得墨蝶呤还原酶（SPR）的潜在小分子抑制剂。同时，针对最佳的候选SPR天然小分子抑制剂，利用“网络药理学”开展抗肿瘤作用机制探究。方法 首先，搜集多个平台数据构建天然小分子化合物库，利用“三重积分协同过滤计分系统”进行“人工智能”药物筛选，获得候选的SPR天然小分子抑制剂。随后，利用“分子对接”和中药系统药理学分析平台（TCMSP）系统分析，初步评价出最佳候选者。最后，通过SIB和STITCH数据库获得最佳抑制剂的作用靶标、蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络和网络拓扑参数，导入Cytoscape系统对网络进行分析，筛选关键靶标。通过DAVID数据库进行基因本体（GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，预测其抗肿瘤作用机制。结果 筛选出候选抑制剂1783个；从得分前20的化合物中，分析筛选出刺囊酸可能最佳SPR天然产物小分子抑制剂；获得其关键靶点。GO富集结果表明刺囊酸可能主要涉及到RNA聚合酶II启动子的转录，细胞增殖的调控和G蛋白偶联受体信号途径等生物学过程；KEGG富集表明可能涉及癌症信号通路，蛋白多糖信号通路等。结论 天然小分子化合物可能是SPR抑制剂的重要来源，刺囊酸可能是最佳的SPR天然小分子抑制剂。总之，本研究可能为天然产物小分子抑制剂的研究开发提供启示。     

基于PBPK-TO模型预测CYP3A4调节剂对卡博替尼PK/PD的影响

目的 建立卡博替尼的生理药动学及其主要靶点的靶点占有率联用(PBPK-TO)模型,并预测CYP3A4的调节剂(抑制剂和诱导剂)对其PK/PD的影响。方法 通过运用公式和收集参数,建立卡博替尼的PBPK模型,利用文献实测值进行验证,并联合主要靶点的结合、解离速率常数(k_on、k_off)搭建成PBPK-TO模型;通过结合CYP3A4竞争型抑制剂酮康唑、时间依赖抑制剂地拉韦啶和诱导剂利福平的PBPK模型,研究其对卡博替尼的PK/PD的影响。结果 成功建立了卡博替尼PBPK-TO模型;联合用药时,酮康唑、地拉韦啶和利福平对卡博替尼最大血药浓度(c_max)和激酶靶点的最大靶点占有率(TO_max)均无显著性影响;酮康唑能使卡博替尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)增加34%,3个主要靶点的靶点占有率大于60%的持续时间(D_TO>60%)均增加30%以上;地拉韦啶能使卡博替尼AUC_0-t增加16%,3个主要靶点的D_{TO >60%}均增加20%以上;利福平能使卡博替尼AUC和靶点的D_{TO >60%}减少70%以上。此外,也研究了联合用药时临床合理的剂量调整方案,当单独使用卡博替尼60 mg作为治疗剂量时,与酮康唑联用剂量需要降低至40 mg;与地拉韦啶联用,不需要调整剂量;与利福平联用时,剂量需要增加到80 mg。结论 建立的PBPK-TO模型能较好地预测CYP3A4抑制剂、诱导剂对卡博替尼PK/PD的影响,为药物相互作用模型研究和临床使用剂量调整提供新思路。     

基于分子对接技术的补阳还五汤成分与缺血性脑卒中靶点的相互作用研究

目的运用分子对接技术研究补阳还五汤成分与缺血性脑卒中靶点的相互作用,探索补阳还五汤的有效物质基础及主要作用靶点。方法选取与缺血性脑卒中有关的人体46个关键蛋白靶标,从数据库中筛选204个补阳还五汤活性成分,采用分子对接技术将所获得的活性分子与关键靶点对接,得到TotalScore,同时建立多成分-多靶点网络模型,再运用总量统计矩相似度法分析各靶点与所有靶点总体行为的相似性。结果通过分子对接虚拟筛选补阳还五汤治疗缺血性脑卒中的活性小分子,其中有22个成分与40个或以上蛋白靶点有较好的相互作用,虚拟筛选治疗缺血性脑卒中的主要靶点,其中22个蛋白靶点与80个或以上成分有较好的相互作用。结论基于分子对接的虚拟筛选方法可用来寻找补阳还五汤治疗缺血性脑卒中的活性成分及主要靶点,为进一步深入研究补阳还五汤治疗脑梗死的作用机制提供一定参考。     

中药化学数据库中HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的虚拟筛选

[目的]从天然产物中筛选人类免疫缺陷病毒(HIV)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)作用位点的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]。[方法]运用分子模拟技术和计算机辅助药物设计(CADD)方法,构建HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂分子相似性搜索模型、NNRTI和RT以及INSTI和IN对接模型,采用两种策略对中药化学数据库(TCMD)进行筛选。[结果]共命中与RT和IN对接得分均大于6的化合物35个,包括黄酮类、生物碱类、苷类、多酚类等,黄酮类化合物(15个)占到了42.86%。[结论]黄酮类化合物是开发潜在HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的主要来源,上述研究为天然产物来源的HIV双靶点药物发现提供了新线索。     

抗EV713C蛋白酶活性中草药单体的虚拟筛选

目的通过虚拟筛选寻找抑制肠道病毒71型(EV71)3C蛋白酶活性的中药单体化合物。方法从TCM Database@Taiwan数据库下载抗病毒中药的1998个化合物作为筛选对象,以EV71 3C蛋白酶为药物靶点,利用Auto Dock Vina进行分子对接,模拟中草药单体与EV71 3C蛋白酶的结合,根据结合自由能大小对中药单体进行排序;使用Discovery Studio2018 Visualizer对得分≤-37.673 kJ/mol的中草药单体与EV71 3C蛋白酶进行相互作用分析,观察其结合模式。结果虚拟筛选得到2个与EV71 3C蛋白酶结合较好的中药单体,分别是原花青素B5(procyanidin B5)和1,2,3,6-四-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖(1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose)。结论从传统中药中筛选出抗EV71 3C蛋白酶的候选中药单体,为体外抗EV71实验研究提供参考。     

基于分子对接技术虚拟筛选葛根治疗缺血性脑卒中的物质基础研究

目的在分子对接技术的基础上研究葛根治疗缺血性脑卒中的作用机制。方法采用分子对接技术将筛选出的葛根的活性分子与选取的21种缺血性脑卒中关键靶点进行对接,通过Cytoscape 3.1.1软件构建多成分-蛋白靶点网络模型。结果通过分子对接技术虚拟筛选,葛根中有28个活性小分子(比前期研究增加12个),其中有11种成分与10个或10个以上蛋白靶点有比较强烈的相互作用。结论分子对接技术有助于寻找葛根中治疗缺血性脑卒中的活性成分,同时也给中药复方的多成分、多靶点研究提供新的参考。     

小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展

 目的 综述小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展。方法 以近5年文献为主要依据,对激酶靶点及小分子抑制剂的研究发展变化进行分析、整理和总结。结果 呈现由单作用靶点抑制剂向多作用靶点抑制剂、由单一选择性抑制剂向多选择性抑制剂发展的变化趋势,由于蛋白激酶的结构突变,第一代抑制剂陆续出现耐药,导致众多作用于结构突变位点的新型抑制剂的出现。结论 随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步,基于药物合理设计的小分子激酶抑制剂会有更广阔的发展前景。     

天然抗肿瘤药物筛选方法研究进展

目的 综述天然抗肿瘤药物筛选方法的研究进展.方法 根据国内外相关文献,对天然药物抗肿瘤研究筛选方法进行整理和归纳.结果 动物移植性肿瘤实验法仍是最通用和不可或缺的方法.此外,还有体外细胞实验、作用微管蛋白的天然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物、应用调节细胞信号传导通路筛选方法、天然药物诱导肿瘤细胞凋亡的筛选、天然药物诱导细胞分化的筛选等方法,但都有各自的优缺点,分析结果时要注意多种影响因素的相互作用.结论 随着对从天然药物中筛选抗肿瘤新药兴趣的愈发浓厚,将其研究方法总结,旨在为天然抗肿瘤药物的研究与开发提供参考.     

抗肿瘤天然拓扑异构酶抑制剂的研究进展

拓扑异构酶(topoisomerase,topo)是解决DNA复制、转录等过程中出现拓扑问题的关键酶,是抗肿瘤药物作用的重要靶点之一。天然产物是topo抑制剂的重要来源,从天然产物中发现开发topo抑制剂是抗肿瘤药物研究的热点。以天然产物结构类型,分类综述了天然存在的具有topo抑制活性的天然产物及以它们为基础改造获得的衍生物,以期为抗肿瘤天然topo抑制剂的研发提供参考。