贝达喹啉治疗特殊人群耐药结核病的安全性与有效性研究进展

耐药结核分枝杆菌的出现对全球结核病防控构成严重威胁。2018年世界卫生组织将贝达喹啉列为MDR/RR-TB治疗的首选药物之一。贝达喹啉的上市适用人群为成人耐多药结核病和广泛耐药结核病患者, 而关于贝达喹啉在儿童、青少年、孕产妇和老人等特殊耐药结核病人群中的研究较少, 本文旨在对贝达喹啉治疗耐药结核病特殊人群的有效性及安全性进行综述, 供同行临床应用时参考。     

耐多药和利福平耐药结核病化学治疗研究进展

耐多药结核病(MDR-TB)和利福平耐药结核病(RR-TB)仍然是全球严重的公共卫生问题之一。化学治疗是MDR-TB和RR-TB最重要的治疗手段,但存在治疗周期长、临床疗效差、不良反应多及病死率高等问题,因此,新药研发、优化和改进化疗方案对于提高该病的治愈率和生存率尤为重要。除了已批准上市的新药如贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、PA-824外,还有针对MTB的约10余种新化合物正处于不同的临床试验阶段。该病的化疗方案包括长程方案和短程方案,许多国家和地区均开展了不同程度的研究。本文就MDR-TB和RR-TB的化疗进展综述如下。     

《WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)》药物分类要点

2015年11月,世界卫生组织(WHO)召集了多学科的结核耐药结核病专家,对耐药结核病的治疗策略进行了更新,并推出《WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)》,该指南对传统利福平耐药结核病(RR-TB)与耐多药结核病(MDR-TB)个体化方案中的抗结核药物进行重新分组和分类,即将药物分为A、B、C、D4组,其中A、B、C组为核心二线抗结核药物,D组为非核心附加药物,具体内容如下。     

贝达喹啉治疗耐药结核病的研究进展

耐药结核病是全球结核病控制规划面临的主要挑战,需要采用二线抗结核药物治疗,但治疗效果并不十分理想,故亟须研究和开发新型抗结核药物。贝达喹啉(bedaquiline)是过去40多年中美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗耐药结核病的第一种药物,该药能有效提高耐药结核病的临床疗效及缩短治疗时间。本文综述了贝达喹啉治疗耐药结核病的作用机制、临床试验、不良反应和药物-药物相互作用及耐药机制的研究进展,以提高临床对贝达喹啉的认识。     

含贝达喹啉方案治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效分析

目的: 回顾性分析贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗12例青少年利福平耐药肺结核患者的疗效。 方法: 收集2020年4月至2021年1月于北京胸科医院就诊且使用含贝达喹啉方案治疗的12例18周岁以下青少年耐药肺结核患者作为研究对象,其中,单耐利福平结核病(RR-TB)患者3例,耐多药结核病(MDR-TB)患者5例,准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB)患者4例。分析治疗24周后患者的痰培养阴转率和病灶吸收好转情况以评估治疗的有效性,分析心电图QTc的变化等药物不良反应发生情况以评估安全性。 结果: 12例患者均完成了24周的治疗疗程且均实现痰培养阴转,胸部CT扫描显示8例显效、4例有效,6例存在肺部空洞的患者中4例空洞缩小或空洞数量减少、2例空洞闭合。药物不良反应包括1例QT间期延长、3例周围神经病、2例视神经受损、1例头胀痛、1例手抖、1例耳鸣、2例贫血、3例胃肠道反应、3例氨基转移酶升高、2例高尿酸血症,12例患者均未停用贝达喹啉。 结论: 含贝达喹啉的组合方案治疗青少年耐药肺结核患者24周时的结核分枝杆菌培养阴转率较高,患者耐受性相对良好。     

世界卫生组织《结核病整合指南模块5:儿童和青少年结核病管理》解读

2022年3月21日，世界卫生组织(Word Health Organization, WHO)发布了WHO consolidated guidelines on tuberculosis.Module 5:management of tuberculosis in children and adolescents(简称《2022年版指南》),并通过发布的实施手册为指南建议的实施提供引导。《2022年版指南》基于最新循证医学证据对儿童和青少年结核病管理加以规范，并重点更新了儿童和青少年结核病启用Xpert Ultra作为初始诊断以及利福平耐药性检测工具，启用整合的治疗决策路径，非重症患儿启用疗程4个月的治疗方案，在6周岁以下耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)患儿中可启用含贝达喹啉的治疗方案，在3周岁以下MDR/RR-TB患儿中可启用含德拉马尼的治疗方案，结核性脑膜炎可启用疗程6个月的强化治疗备选方案，启用向基层下沉的非中心化的结核病关怀模式和家庭为核心的整合的结核病关怀模式等内容。笔者现对《2022年版指南》进行介绍，并对其更新要点加以解读，旨在基于循证依据为我国儿童和青少...     

贝达喹啉治疗结核病的研究进展

结核病依然是全球重大公共卫生问题。耐多药和广泛耐药结核病的出现与蔓延是结核病控制面临的一大挑战。目前WHO推荐用于治疗耐药结核病的化疗药物存在种类少、疗效欠佳、不良反应多、疗程长等不足,因此,开发新型作用机制的抗结核药势在必行。贝达喹啉,靶点为分枝杆菌ATP合成酶,具有作用机制新颖、耐药率、半衰期长、特异性高、抗菌活性强、缩短耐多药结核病疗程,安全性良好等优点,但是同时也存在难以解释的高致死率等缺陷。本文主要从抗菌及耐药机制、药代动力学、抗菌活性、临床试验、安全性方面综述贝达喹啉治疗结核病的研究进展。     

含贝达喹啉方案治疗艾滋病合并原发广泛耐药肺结核患者一例

<正>艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的后天性人类免疫缺陷综合征。结核分枝杆菌是AIDS患者较为常见的机会性病原菌。贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)是近50年来第一个上市的二芳基喹啉类抗结核新药，2018年世界卫生组织将Bdq列为治疗耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)长程治疗方案的首选药物^[1]。本文报道了国内首例将Bdq用于治疗艾滋病合并原发广泛耐药肺结核患者，现将患者诊治过程报告如下，为广大临床医师诊治该类患者提供思路。     

结核分枝杆菌贝达喹啉和氯法齐明耐药及其交叉耐药机制研究进展

目前,全球结核病耐药现象严重,给结核病的防控工作带来了极大的困难与挑战,并亟需新型抗结核药物来阻止耐药结核病的蔓延.贝达喹啉和氯法齐明分别是世界卫生组织推荐的A组和B组核心抗结核药物,主要用于耐多药结核病的治疗且疗效较好.但近年来贝达喹啉和氯法齐明耐药的现象也时有报道,且二者存在交叉耐药的情况.本文综述了与结核分枝杆菌...     

抗结核药物贝达喹啉与氯法齐明耐药的研究现状

耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)的出现对世界范围内结核病的控制构成了巨大威胁。由于缺乏有效的药物,MDR-TB患者的治疗成功率仅为59%,XDR-TB患者的治疗成功率不足50%。近年来,新型抗结核药物贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、老药新用药物氯法齐明(clofazimine, Cfz)在MDR/RR-TB和XDR-TB患者中的应用可以明显改善患者的治疗结局。两种药物均通过损害分枝杆菌能量代谢来发挥作用,尽管存在交叉耐药,但在临床治疗中仍然被临床医生联合使用。因此,在临床应用过程中除了需要关注药物的不良反应外,也应关注Bdq和Cfz的耐药情况。笔者旨在总结Bdq和Cfz耐药相关机制,以及临床治疗中Bdq和Cfz耐药性的出现情况,讨论如何延缓Bdq和Cfz获得性耐药的增加和传播。     

Multi-drug resistant and rifampin-resistant tuberculosis in transplant recipients

Background

Management of multidrug-resistant (MDR) and rifampin-resistant (RR) tuberculosis is challenging. Data on transplant recipients is limited. We reviewed published literature to examine treatment choices, outcomes, and adverse effects from MDR-TB/RR-TB treatment in transplant recipients.

Methods

Multiple databases from inception to 12/2022 were reviewed using the keywords “drug-resistant TB” or “drug-resistant tuberculosis” or “multidrug-resistant TB” or “multidrug-resistant tuberculosis”. MDR-TB was defined as resistance to isoniazid (H) and rifampin (R), and RR if resistant to rifampin alone. Cases without patient-level data and reports which did not describe treatment and/or outcomes for MDR-TB were excluded.

Results

A total of 12 patients (10 solid organ transplants and two hematopoietic cell transplants) were included. Of these, 11 were MDR-TB and one was RR-TB. Seven recipients were male. The median age was 41.5 (range 16–60) years. Pre-transplant evaluation for the majority (8/12, 66.7%) did not reveal a prior history of TB or TB treatment, but 9/12 were from TB intermediate or high-burden countries. Seven patients were initially treated with the quadruple first-line anti-TB regimen. Those who had early RR confirmation (5/12) via Xpert MTB/RIF assay were initiated on alternative therapies. Final regimens were individualized based on susceptibility profiles and tolerability. Adverse events were reported in seven recipients, including acute kidney injury (n = 3), cytopenias (n = 3), and jaundice (n = 2). Four recipients died, with two deaths attributable to TB. The remaining eight patients who survived had functioning allografts at the last follow-up.

Conclusions

MDR-TB treatment in transplant recipients is associated with many complications. Xpert MTB/RIF detected RR early and guided early empiric therapy.

     

二线注射剂治疗耐多药结核病的现状与思考

2018年12月WHO发布了《耐多药和利福平耐药结核病治疗指南(2018年)》,对既往推荐的化疗方案进行了多项更新。其中对长程治疗方案进行药品选择时不再优先考虑选用二线注射剂,主张全口服抗结核药品,弱化了二线注射剂的作用;而对9~12个月标准短程治疗方案,则建议运用于符合条件的患者,并且需要每日使用注射剂药品至少4个月,强调了二线注射剂的作用。基于此,笔者就我国治疗耐多药结核病常用的二线注射剂药品的种类及一般选药原则、耐药机制、临床疗效、不良反应和地位变化等问题进行论述和说明,期望进一步加强对二线抗结核药品注射剂的认识并使其得到合理使用。     

耐多药结核病的现状与对策

近10年,耐多药结核病全球形势严峻,2009年的监测结果 显示:初治肺结核患者耐多药率为0.0%～28.3%,复治肺结核患者耐多药率为0.0%～61.6%.我国是全球耐多药结核病高负担国家之一,耐多药和超级耐药结核病患者数均列世界首位.对此,最重要的是对其加强监测和进行准确诊断,强调早期合理用药和个体化的全程直接督导化...     

高海拔地区结核分枝杆菌耐药特征研究

目的 研究高海拔地区1 531株结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)耐药特征,为高海拔地区耐药结核病防控提供科学依据。方法 收集青海省1 531株MTB,采用比例法对异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM)、卡那霉素(KM)、氧氟沙星(OFX)6种常用抗结核药物进行药物敏感性试验,并对结果进行统计分析。结果 1 531株MTB总耐药率32.98%(505/1 531),单耐药率12.34%(189/1 531),多耐药率5.75%(88/1 531),耐多药率14.89%(228/1 531),广泛耐药率1.1%(17/1 531),利福平耐药率18.16%(278/1 531),不同地区不同类型耐药率差异均有统计学意义(均P<0.05)。复治患者总耐药率、利福平耐药率高于初治患者(χ总耐药率2=505.00,P<0.01;χ利福平耐药率2=278.00,P<0.05),差异有统计学意义。分离的菌株对6种抗结核药物中的一种耐药率由高到低依次为:INH、SM、RFP、EMB、OFX、KM。单耐药谱以单耐SM占比最高;多耐药谱有7种类型,同时耐INH、SM占比最高;耐多药谱有16种类型,同时耐INH、RFP、SM、EMB占比最高。人群特征来看,总耐药率男性高于女性;青年组高于中、老年组;民族由高到低依次为汉族、回族、其他民族、藏族,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 青海省耐药结核病高于全国水平,可能与本地区高寒缺氧、耐药结核病诊治医疗资源有限等有关,今后的工作应加强政府承诺,加强耐药结核病的发现和治疗,尤其是初治患者的耐药检测。     

结核分枝杆菌对德拉马尼的耐药机制研究进展

当前,由结核分枝杆菌(MTB)引发的结核病仍是全球传染病最主要的死因,耐药菌株的传播给结核病的治疗造成了极大困难。德拉马尼(delamanid,Dlm)作为抗结核新药对耐多药和广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)均有较好的治疗作用,准确并及时地对Dlm耐药菌株进行检测可以最大限度地保证药品临床应用的有效性,提高MDR-TB/XDR-TB的治愈率。MTB获得性耐药多与耐药相关基因突变有关,作者综述了MTB对Dlm耐药的机制及其耐药相关基因突变,为对Dlm耐药菌株进行早期分子诊断提供参考。     

Research progress for delamanid resistance mechanism of Mycobacterium tuberculosis

当前,由结核分枝杆菌(MTB)引发的结核病仍是全球传染病最主要的死因,耐药菌株的传播给结核病的治疗造成了极大困难。德拉马尼(delamanid,Dlm)作为抗结核新药对耐多药和广泛耐药结核病(MDR-TB/XDR-TB)均有较好的治疗作用,准确并及时地对Dlm耐药菌株进行检测可以最大限度地保证药品临床应用的有效性,提高MDR-TB/XDR-TB的治愈率。MTB获得性耐药多与耐药相关基因突变有关,作者综述了MTB对Dlm耐药的机制及其耐药相关基因突变,为对Dlm耐药菌株进行早期分子诊断提供参考。     

北京市肺结核病人耐药筛查实施效果的研究

目的 分析北京市利福平耐药结核病(RR-TB)诊断流程实施效果,为进一步完善耐药结核病的快速筛查和治疗提供依据。方法 选取 2019年1月至2019年12月在北京市结核病防治机构及定点医院就诊的表型药物敏感性试验为利福平耐药的86例肺结核患者,评价其诊疗过程中北京市耐药筛查工作的开展情况,并分析其临床分离株对利福平(RFP)、异烟肼(INH)、左氧氟沙星(LFX)的表型药敏试验的耐药情况。结果 2019年86例RR-TB中Xpert检出62例利福平耐药,Hain检测补充检出3例,另外3例阳性培养物直接进行了表型药敏试验,通过耐药筛查工作RR-TB患者的发现率为79.07%(68/86),漏诊率为20.93%(18/86)。其中,8例Xpert为利福平敏感而表型药敏为利福平耐药,漏筛率为11.63%(10/86)。RR-TB中准广泛耐药率为23.26%(20/86),初复治在3种不同耐药类型中差异无统计学意义。结论 北京市耐药筛查工作在RR-TB诊断中具有快速高效的特点,存在一定的分子耐药与表型不一致现象,且实施中工作落实有待提高,需进一步加强督促管理。pre-XDR-TB处于较高水平,应尽早开展氟喹诺酮的分子诊断。     

148例耐多药和广泛耐药肺结核的临床特点

目的探索耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）肺结核的临床特点。方法对2008年9月—2009年6月在上海市肺科医院结核科住院的148例耐多药和广泛耐药肺结核患者的药敏试验、既往抗结核治疗史、病变范围、合并症等进行回顾性分析,组间比较采用χ²检验。结果148例MDR和XDR肺结核病中XDR肺结核高达33.1%（49/148）,男、女之比为0.88∶1。MDR组耐4～5种抗结核药物者占82.8%,其中氧氟沙星耐药率为66.7%。XDR组和MDR组初始耐药者分别占据30.6%（15/49）和16.2%（16/99）,以XDR组中的初始耐药构成比明显为高（χ²=4.13,P=0.04）。肺部病变累及≥4个肺野者分别为XDR组81.6% (40/49) 和MDR组65.7%(56/99）,以XDR组病变累及范围更为广泛（χ²=4.06,P=0.04）。2组患者中有合并症者均超过60%,以糖尿病居多（23.0%）,XDR组较MDR组更多合并糖尿病,分别为28.6%和20.2%。结论MDR和XDR肺结核的临床特点表现为XDR的比例明显攀升,较多的MDR尤其是XDR初始耐药病例的出现,提示这类患者的管理可能存在缺陷。MDR肺结核耐氧氟沙星的严重性进一步说明了目前MDR的治疗难度和发展成为XDR的可能性在增加。高糖尿病合并为日后MDR和XDR的防治提供了线索。