P-糖蛋白表达与肺癌顺铂耐药的研究进展

顺铂被广泛应用于肺癌的临床化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚。目前普遍认为P-糖蛋白（P-gp）的表达情况与顺铂耐药性相关。抑制p-gP的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗疗效。     

泛素化连接酶调控顺铂药物敏感性的分子机制研究进展

摘 要：顺铂广泛用于治疗多种恶性肿瘤，但在治疗过程中容易产生耐药。顺铂耐药被报道与蛋白泛素化密切相关，蛋白泛素化由3类酶即泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素化连接酶（E3）催化，其中E3在泛素化过程中可通过识别与调控底物表达来影响顺铂药物敏感性。该文通过对E3调控底物影响顺铂药物敏感性的分子机制进行综述，为恶性肿瘤的顺铂耐药逆转提供新思路。     

RNAi与顺铂肿瘤耐药研究进展

顺铂是一种以二价铂与2个氯原子和2个氨分子结合的重金属络合物,自1978年第1次由FDA批准用于治疗睾丸癌和膀胱癌以来,已经应用于许多实体肿瘤的治疗,但肿瘤对顺铂耐药性的产生严重影响了其疗效[1].虽然目前已经研发出了第3代的铂类药物,但顺铂仍然是铂类药物中应用最广、最有效的抗肿瘤药物.因此探讨肿瘤对顺铂耐药机制是克服耐药,提高疗效的关键.近年来RNA干扰技术(RNA interference,RNAi)已应用于表观遗传学领域的研究[2],利用RNAi研究顺铂耐药的分子机制及探讨逆转肿瘤细胞顺铂耐药的方法也随之成为研究的热点,本文作者对RNAi与肿瘤顺铂耐药的最新研究进行综述.     

ERCC1与顺铂耐药的研究进展

顺铂广泛应用于恶性肿瘤的化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚,目前普遍认为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)是顺铂耐药的重要机制之一。NER途径是一个复杂的过程,其中DNA损伤的识别/切除为其限速步骤。ERCC1是一种高度保守的DNA核酸内切酶,是NER途径的限速酶。ERCC1基因的表达产物与DNA修复酶缺乏互补基因F(XPF)形成紧密的异二聚体(ERCC1-XPF),该二聚体具有识别损伤和5′端切除的双重作用,在NER中起到限速或调节的重要作用。对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌及非小细胞肺癌等的研究表明ERCC1的表达与顺铂耐受性相关。抑制ERCC1的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗效果。     

阿司匹林帮助顺铂击败耐药性

<正>一项新的研究结果显示,将阿司匹林固定到顺铂上能在顺铂耐药细胞里产生一种战胜药物耐药性的疗法。顺铂与其他化疗药物一样,是一种用来治疗各种类型肿瘤的抗癌药物,如睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。然而,临床上顺铂的使用受不断发展的耐药性限制,顺铂也因此被称为"肿瘤中的青霉素"。顺铂的耐药性机制已经非常明确,但目前仍然     

联合铂类的化疗方案在晚期食管癌中的临床评价及Polι对铂类化疗药物敏感性的影响

近年来,食管癌的诊治水平日益提高,然而晚期食管癌患者中位生存期仍偏短,多药联合化疗是其最主要的治疗手段。本文综合大量临床前期和临床早期的试验数据表明,联合顺铂治疗晚期食管癌疗效较好。但第一代铂类顺铂出现原发及继发性肿瘤耐药,以及较重的化疗不良反应,故铂类金属抗肿瘤药物研究开发一直较为活跃,不断有新的顺铂类配合物被合成并应用于临床试验。本文描述了3代铂类抗肿瘤药物中的代表药物,以探究如何发挥铂类抗食管癌最大效果同时又把不良反应降到最低,需更深层次研究铂类耐药的机制,不仅是对铂类本身结构进行改造,更要深入到基因层次。目前一种参与DNA损伤修复的基因Polι受到了越来越多的关注,已有研究证实其参与了肿瘤的发生、发展以及化疗药物的耐药。其表达量高可能提示对顺铂反应性不佳,可作为食管癌生物学特征、预后判断以及是否可行顺铂化疗的参考指标。     

胃癌顺铂耐药机制的研究进展

顺铂是目前胃癌患者化疗及胃癌体外药敏实验最常选用的经典药物之一.其抗肿瘤的毒性和有效性得到肯定.但近年来顺铂耐药性的产生,降低了顺铂的实际疗效,甚至导致胃癌化疗的失败,因此限制了顺铂的临床应用.体内外研究发现肿瘤耐药的机制很复杂,现就以下几方面做一综述.     

ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌的表达与顺铂耐药的研究进展

顺铂广泛应用于非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer,NSCLC）的化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚。目前普遍认为错配切除修复蛋白1（excision repair croess completion gene1,ERCC1）及乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene1,BRCA1）的表达与顺铂耐药性相关。抑制ERCC1及BRCA1的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗效果。     

CCND2可能通过p53信号通路在顺铂耐药卵巢癌中起关键作用

目的:为了使接受顺铂药物治疗的卵巢癌患者获得更好的预后，本研究探讨了卵巢癌顺铂耐药的潜在分子机制。方法:通过加权基因共表达网络分析挖掘GEO数据中的GSE15372数据集得到A2780卵巢癌耐药细胞中与顺铂耐药相关的基因集；基于KEGG数据库进行通路富集分析获取卵巢癌中顺铂耐药的关键通路，并且在病人卵巢癌顺铂耐药数据集GSE23554中进行验证；结合关键信号通路和顺铂耐药相关基因筛选耐药相关的核心基因，并通过生存分析和Western blot实验进行验证。结果:共筛选到1 064个耐药相关的基因，其中623个基因属于差异表达基因。通过KEGG over-represent test富集分析和基因集富集分析 (GSEA) 分析鉴定卵巢癌中顺铂耐药相关的关键信号通路是 p53信号通路，耐药相关的核心基因是RRM2、CCND2和CCNE2。通过生存分析得到CCND2高表达与卵巢癌的不良预后相关，并且Western blot证明CCND2在卵巢癌耐药细胞中高表达。结论:CCND2可能通过p53信号通路在卵巢癌顺铂耐药中发挥重要作用，这些结果为卵巢癌顺铂耐药的分子机制研究提供了数据支持。     

ERCC1 、BRCA1在非小细胞肺癌的表达与顺铂耐药的研究进展

顺铂广泛应用于非小细胞癌(non-small cell lung cancer,NSCIC)的化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效.顺铂耐药的机制尚不十分清楚.目前普遍认为错配切除修复蛋白1(excision repair cross completion gene 1,ERCC1)及乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)的表达与顺铂耐药性相关.抑制ERCC1及BRCA1的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗效果.     

黄腐酚类似物通过cAMP/Wnt/β-catenin信号通路抑制卵巢癌细胞增殖降低对顺铂的耐药性

目的:探究黄腐酚（xanthohumol,XN）类似物通过cAMP/Wnt/β-catenin信号通路调控卵巢癌细胞增殖的作用及对顺铂耐药性的影响。方法:以人卵巢癌细胞株HO-8910为研究材料,分为不同浓度(0、5、7.5、15、20 μmol/L)黄腐酚类似物组、对照组、顺铂组、黄腐酚类似物+顺铂组。采用四甲基偶氮唑蓝（methyl thiazolyl tetrazolium,MTT）法、实时荧光定量酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）、蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）检测黄腐酚类似物对HO-8910细胞增殖及对顺铂耐药性的影响。结果:与对照组比,黄腐酚类似物能够明显抑制HO-8910细胞增殖,差异具有统计学意义（P<0.05）;黄腐酚类似物a13+顺铂组HO-8910细胞对顺铂的半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration,IC50）显著低于顺铂组,细胞活性抑制率（inhibition rate,IR）显著高于顺铂组,差异具有统计学意义（P<0.05）;PKIβ（cAMP抑制剂）、IWP-2（Wnt/β-catenin抑制剂）可降低黄腐酚类似物a13对HO-8910细胞增殖的抑制作用,逆转黄腐酚类似物a13抑制HO-8910细胞对顺铂的耐药作用,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:黄腐酚类似物可提高顺铂对卵巢癌细胞增殖的抑制作用,降低细胞对顺铂的耐药性,作用机制与激活cAMP/Wnt/β-catenin信号通路有关。     

沉默CXCR4的表达逆转肺癌细胞顺铂耐药

目的:探讨沉默CXCR4对肺癌细胞顺铂耐药的影响，并研究其分子作用机制。方法:利用RT-qPCR测定肺癌耐药（A549/DDP）及药物敏感细胞株（A549）中CXCR4 mRNA的表达水平；利用LipofectamineTM 2000将siRNA-CXCR4转染至肺癌耐药细胞株中，RT-qPCR及蛋白质印迹法（Western blot）验证siRNA对CXCR4基因的靶向沉默效率；利用CCK-8法检测沉默CXCR4后肺癌耐药细胞的增殖活性；利用流式细胞仪测定沉默CXCR4后肺癌耐药细胞的凋亡率；利用MTT法测定沉默CXCR4后肺癌耐药细胞对顺铂的敏感性；利用Western blot实验测定沉默CXCR4后CYP1B1蛋白的表达水平。结果:RT-qPCR实验结果显示，肺癌耐药细胞株A549/DDP中CXCR4 mRNA的表达量显著高于药物敏感细胞株（P＜0.01）；体外转染siRNA-CXCR4可明显下调A549/DDP细胞株中CXCR4的表达（P＜0.001）；CCK-8实验结果显示，沉默CXCR4的表达抑制了A549/DDP细胞的增殖活性（P＜0.01）；流式细胞仪实验结果显示，沉默CXCR4的表达促进了A549/DDP细胞凋亡（P＜0.01）；MTT实验结果显示，沉默CXCR4的表达增加了A549/DDP细胞对顺铂的敏感性（P＜0.01）；Western blot实验结果显示，沉默CXCR4后CYP1B1蛋白的表达水平显著降低（P＜0.05）。结论:沉默CXCR4的表达抑制肺癌耐药细胞增殖、促进凋亡，逆转肺癌细胞顺铂耐药，CXCR4正向调控CYP1B1的表达，可能是CXCR4逆转肺癌细胞顺铂耐药的作用机制。     

自噬与肺癌化疗和靶向药物耐药关系的研究进展

肺癌是全球癌症相关死因第一位的恶性肿瘤,目前临床上治疗中晚期肺癌主要以化疗和分子靶向治疗为主。肿瘤耐药是临床上化疗和靶向治疗失败的最主要原因之一。自噬相关分子参与机体生理病理众多过程而且调控机制非常复杂。本文主要综述在肺癌化疗和靶向药物耐药的过程中自噬相关分子发生的改变,旨在阐明自噬与肺癌耐药的关系。     

Human papillomavirus type 16-immortalized endocervical cells selected for resistance to cisplatin are malignantly transformed and have a multidrug resistance phenotype

Cis-diamminedichloroplatinum (II) (cisplatin, CDDP) is a highly effective chemotherapeutic agent against cervical cancer, but drug resistance is a major obstacle in its clinical application. The mechanism of drug resistance in human cervical cancer is not well understood. Here, we established an in vitro endocervical, cisplatin-resistant cell system that mimics the development of cisplatin resistance in the human cervix. Human papillomavirus (HPV) type 16-immortalized human endocervical cells (HEN-16-2) were treated with cisplatin, and the cisplatin-selected cells (HEN-16-2/CDDP) were resistant to cisplatin, paclitaxel, actinomycin D, doxorubicin, etoposide, and 5-fluorouracil, thus demonstrating a multidrug resistance (MDR) phenotype. Furthermore, compared with a similar passage of drug-sensitive HEN-16-2 cells, HEN-16-2/CDDP cells exhibited the general growth characteristics of cancer cell lines: faster growth in medium containing serum and high calcium levels, higher saturation density, anchorage-independent growth, and formation of tumors in nude mice. These results provided the first in vitro evidence that cisplatin selection can transform HPV-immortalized endocervical cells and cause a phenotype of MDR.     

AEG-1在肿瘤耐药性中的调控作用

星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1)也称转移黏附因子(metadherin,metastasis adhesion,MTDH),在多种癌症中均表达升高,其高表达与5-氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星、紫杉醇及顺铂等多种药物的肿瘤耐药性相关.化疗耐药性是侵袭性癌症的一个重要标志,是影响癌症治疗效果及预后的一个重要原因.AEG-1可通过多种机制调控肿瘤耐药性,其在耐药性中的多重功能突出了它作为多种癌症抗癌剂的可行靶标.本文就AEG-1在肿瘤化疗耐药性中的影响及其可能的机制作一综述.     

Circ_0001589/miR-1248/HMGB1 axis enhances EMT-mediated metastasis and cisplatin resistance in cervical cancer

Cervical cancer is the fourth most common malignant tumors in female worldwide. Cirular RNAs (circRNA) represent a new class of regulatory RNA and play a pivotal role in the carcinogenesis and development of tumors. However, their functions have not been fully elucidated in cervical cancer. In this study, we identified an upregulated circRNA, circ_0001589, both in fresh clinical samples and tissue microarray of cervical cancer. Transwell assay and cell apoptosis assay by flow cytometry demonstrated circ_0001589 promotes epithelial–mesenchymal transition (EMT)-mediated cell migration and invasion, and enhanced cisplatin resistance in vitro. In addition, in nude mice model, circ_0001589 increased the number of lung metastases and recovered xenograft growth from cisplatin treatment in vivo. Mechanistically, RNA pull-down assay, RNA immunoprecipitation, and dual-luciferase reporter assay disclosed that circ_0001589 function as an competing endogenous RNA to sponge miR-1248, which directly target the 3′ untranslated region of high mobility group box-B1 (HMGB1). Thereby, circ_0001589 upregulated HMGB1 protein expression and accelerate cervical cancer progression. The rescue experiments also revealed that miR-1248 overexpression or HMGB1 knockdown partially reversed the regulatory functions of circ_0001589 on cell migration, invasion, and cisplatin resistance. In summary, our findings suggest the upregulation of circ_0001589 promoted EMT-mediated cell migration and invasion, and enhanced cisplatin resistance via regulating miR-1248/HMGB1 axis in cervical cancer. These results provided new evidence for understanding the carcinogenesis mechanism and finding new therapeutic target for cervical cancer.     

胆固醇代谢在妇科恶性肿瘤发生发展和治疗预后中作用的研究进展北大核心

卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌是妇科最常见的三种恶性肿瘤,严重威胁着女性生命健康和生活质量,其中卵巢癌恶性度最高,宫颈癌发病率最高,而子宫内膜癌发病率有上升趋势。妇科癌症的发生与年龄、激素、饮食营养、病毒感染、代谢紊乱等因素相关,目前治疗方案主要包括手术、放疗和化疗。维持胆固醇稳态是机体正常工作的必要前提,大量研究报道了胆固醇代谢在妇科肿瘤发生发展中的作用,高胆固醇水平往往与肿瘤的高分级、扩散、化疗药物耐药、更差预后等密切联系。因此,深入研究胆固醇代谢在妇科恶性肿瘤中的作用机制,将在妇科癌症的预防、早期诊断及肿瘤耐药等方面具有重要指导意义。     

m6A甲基化在妇科恶性肿瘤中的研究进展

近年来大量研究表明表观遗传现象m6A甲基化与恶性肿瘤的发生发展密切相关,其通过甲基转移酶、去甲基酶及m6A结合蛋白影响mRNA的剪切、翻译及稳定性从而调控肿瘤细胞的增殖、分化及耐药性。随着m6A甲基化在恶性肿瘤方面研究的不断深入,其在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等妇科恶性肿瘤中的相关作用机制也逐渐被发现。本文将对近年来m6A甲基化在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌等发病率较高的妇科恶性肿瘤中的相关研究进展作一综述,介绍甲基转移酶、去甲基酶及m6A结合蛋白通过对mRNA的作用修饰而调控肿瘤发生发展的机制。其相关研究结果亦将为妇科恶性肿瘤的预防和治疗提供新的检测方法和作用靶点。     

南方红豆杉水提物逆转非小细胞肺癌干细胞耐药作用的实验

目的 研究南方红豆杉水提物逆转非小细胞肺癌干细胞耐药作用的机制。方法 选取人非小细胞肺癌H460细胞为实验细胞,以侧群细胞及细胞表面标志物鉴定法筛选出其中的干细胞;CCK8（cell counting kit-8）法检测红豆杉水提物对H460干细胞的毒性,并检测红豆杉水提物逆转H460干细胞对顺铂的耐药性;流式细胞术（flow cytometry, FCM）检测红豆杉水提物逆转H460干细胞耐药的作用机制。结果 红豆杉水提物对H460干细胞有细胞毒性,测得H460干细胞的IC50为1 449.5 μg/ml;用红豆杉水提物预处理后的H460干细胞进行实验发现,顺铂的抗肿瘤效应明显增强,其作用机制为抑制细胞膜上的P-gp蛋白来降低有效药物排出量。结论 南方红豆杉水提物能够较强的逆转非小细胞肺癌干细胞的耐药性。