2,2',4,4'-四溴联苯醚对视黄醛受体和雌激素受体的影响

目的:探讨2,2',4,4'-四溴联苯醚(BDE-47)对视黄醛受体(RXRα)和雌激素受体(ERα、ERβ)的影响,为阐明多溴联苯醚化合物神经内分泌干扰效应提供科学依据。方法:采用CCK-8法测定BDE-47对慢病毒转染技术构建的稳定高表达和低表达RXRα的MCF-7细胞系及正常细胞系的细胞毒性;并以BDE-47分别处理3种细胞,采用TBA法、XOD法及RT-PCR法测定超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量及人类8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(hOGG1)mRNA表达量,采用RT-PCR和Western blot分析其对3种细胞系RXRα、ERα和ERβ的mRNA及蛋白表达的影响。结果:BDE-47对MCF-7细胞系具有明显的细胞毒性作用,作用24 h时,对RXRα正常表达、高表达和低表达的MCF-7细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为23.15、82.78、30.16 μmol/L;BDE-47可造成3种细胞的氧化损伤,RXRα受体高表达细胞对BDE-47的细胞毒性耐受性明显高于另外两种细胞,可一定程度提高细胞抗氧化损伤能力。BDE-47对3种细胞RXRα的表达有明显的抑制作用,可诱导RXRα正常表达与低表达细胞中ERα受体的表达增强、ERβ受体的表达降低;而在RXRα高表达细胞中ERα受体的表达降低、ERβ受体的表达增强,两种雌激素受体表达变化相反。结论:BDE-47可能抑制RXRα受体表达,继而干扰ERα、ERβ两种受体的表达和二者间的平衡,从而发挥其神经内分泌毒性效应。     

细胞核受体RXRα在2,2',4,4'-四溴二苯醚神经毒性中的作用及其机制

目的：探讨视黄醛X受体（RXRs）为核心的多个核受体在2，2'，4，4'-四溴二苯醚（BDE-47）致神经细胞毒性中的相互作用，揭示受体介导的多溴二苯醚（PBDEs）神经毒性效应的分子机制。方法：构建人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH的RXRα基因敲除细胞株及高表达细胞株（分别命名为RXR/KO-SK-N-SH和RXR/OE-SK-N-SH细胞）；CCK-8法分别检测SK-N-SH（野生型）、RXR/KO-SK-N-SH和RXR/OE-SK-N-SH细胞在BDE-47浓度分别为1、5、10、20、50、100、150、200 μmol/L处理12、24、48、72 h时的细胞增殖率；qPCR和Western blot法分别检测上述3种细胞中RXRα、TRα、TRβ、PPARα、PPARγ的mRNA和蛋白表达水平。结果：在染毒时间分别为12、24、48、72 h时，不同浓度BDE-47作用下3种细胞的增殖率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。BDE-47对RXR/KO-SK-N-SH细胞的IC₅₀是野生型和RXR/OE-SK-N-SH细胞的1/2。BDE-47处理3种细胞后，RXRα的mRNA和蛋白表达水平在野生型和RXR/OE-SK-N-SH细胞中显著升高，SK-N-SH细胞和RXR/OE-SK-N-SH细胞中TRα和PPARα的表达升高，此两种受体在RXR/KO-SK-N-SH细胞中表达降低。在本实验所采用的BDE-47处理浓度下，TRβ和PPARγ表达在3种细胞中均无明显变化。结论：RXRα在提高SK-N-SH细胞生存能力中发挥重要作用。RXRα可以介导TRα和PPARα的表达，而BDE-47并未激活或者抑制SK-N-SH细胞TRβ和PPARγ的表达。说明BDE-47对于SK-N-SH细胞的毒性主要是通过激活RXRα，进一步诱导TRα和PPARα的表达而介导的。     

细胞核受体RXRα在2,2',4,4'-四溴二苯醚神经毒性中的作用及其机制

目的：探讨视黄醛X受体（RXRs）为核心的多个核受体在2，2'，4，4'-四溴二苯醚（BDE-47）致神经细胞毒性中的相互作用，揭示受体介导的多溴二苯醚（PBDEs）神经毒性效应的分子机制。方法：构建人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH的RXRα基因敲除细胞株及高表达细胞株（分别命名为RXR/KO-SK-N-SH和RXR/OE-SK-N-SH细胞）；CCK-8法分别检测SK-N-SH（野生型）、RXR/KO-SK-N-SH和RXR/OE-SK-N-SH细胞在BDE-47浓度分别为1、5、10、20、50、100、150、200 μmol/L处理12、24、48、72 h时的细胞增殖率；qPCR和Western blot法分别检测上述3种细胞中RXRα、TRα、TRβ、PPARα、PPARγ的mRNA和蛋白表达水平。结果：在染毒时间分别为12、24、48、72 h时，不同浓度BDE-47作用下3种细胞的增殖率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。BDE-47对RXR/KO-SK-N-SH细胞的IC₅₀是野生型和RXR/OE-SK-N-SH细胞的1/2。BDE-47处理3种细胞后，RXRα的mRNA和蛋白表达水平在野生型和RXR/OE-SK-N-SH细胞中显著升高，SK-N-SH细胞和RXR/OE-SK-N-SH细胞中TRα和PPARα的表达升高，此两种受体在RXR/KO-SK-N-SH细胞中表达降低。在本实验所采用的BDE-47处理浓度下，TRβ和PPARγ表达在3种细胞中均无明显变化。结论：RXRα在提高SK-N-SH细胞生存能力中发挥重要作用。RXRα可以介导TRα和PPARα的表达，而BDE-47并未激活或者抑制SK-N-SH细胞TRβ和PPARγ的表达。说明BDE-47对于SK-N-SH细胞的毒性主要是通过激活RXRα，进一步诱导TRα和PPARα的表达而介导的。     

多溴联苯醚BDE-3、BDE-47和BDE-209的体外遗传毒性评价

目的：对3种代表性多溴联苯醚（PBDEs）BDE-3、BDE-47和BDE-209进行体外遗传毒性评价。方法：采用TK6人淋巴母细胞进行彗星试验、微核试验和TK基因突变试验，同时检测DNA损伤、染色体改变和基因突变3个遗传学终点。每种PBDEs均设定5个剂量组：BDE-3为60、90、120、180和240 μmol/L；BDE-47为60、120、180、200和240 μmol/L；BDE-209为24、40、120、180和240 μmol/L；同时设定溶媒DMSO为阴性对照组。结果：与阴性对照组比较，3种PBDEs在各个剂量下均未能引起TK6细胞彗星的尾长、尾部DNA百分数和尾矩的增加（P > 0.05），也均未引起TK6细胞微核率升高（P > 0.05）。TK基因突变试验显示，3种PBDEs均能引起TK基因突变频率升高，差异具有统计学意义（P < 0.05），并呈剂量依赖性升高趋势（相关系数[R_BDE-3²]=0.85，[R_BDE-47²]=0.85，[R_BDE-209²]=0.90；P < 0.05），但致突变作用BDE-47强于BDE-3和BDE-209。结论：多溴联苯醚BDE-3、BDE-47和BDE-209对TK6细胞具有致突变作用。     

2,2',4,4'-四溴联苯醚通过核受体介导神经毒性作用机制的初步研究

目的：探讨2,2',4,4'-四溴联苯醚（BDE-47）对人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞增殖及对RXRα、TRs、PPARs核受体表达水平的影响,为阐明多溴联苯醚化合物神经毒性作用提供科学依据。方法：采用CCK-8法检测不同浓度BDE-47处理不同时间后的SK-N-SH细胞增殖情况;再以5、10和20 μmol/L BDE-47染毒细胞24 h后,分别采用DCFH-DA荧光法、WST-1法、比色法、qPCR法测定胞内ROS水平、SOD活力、GSH-Px活力及hOGG1 mRNA表达量;采用qPCR及Western blot检测BDE-47对RXRa、TRs、PPARs受体mRNA及蛋白表达水平的影响。结果：BDE-47抑制SK-N-SH细胞增殖,其抑制作用呈明显的时间和剂量效应关系（P < 0.05）,24 h半数抑制浓度（IC₅₀）为75.94 μmol/L;与溶剂对照组相比,10和20 μmol/L BDE-47导致细胞内ROS水平上升、SOD活力下降、GSH-Px活力下降、hOGG1 mRNA水平上升,并可致SK-N-SH细胞氧化损伤（P < 0.05或P < 0.01）;BDE-47可诱导RXRα、TRs及PPARs受体各亚型mRNA及蛋白表达显著上升（P < 0.05或P < 0.01）,并且对各亚型的诱导程度不一。结论：BDE-47抑制人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞的增殖,导致氧化损伤,上调RXRα、TRs、PPARs核受体的表达从而介导神经毒性作用。     

多溴联苯醚对哺乳动物的毒性作用及机制

多溴联苯醚(polybrominateddiphenylethers,PBDEs)作为溴化阻燃剂在消费品中被广泛使用,是受到全球关注的持久性环境污染物。实验研究显示,PBDEs能导致哺乳动物持久的行为改变,特别是运动活动和认知行为,此外,还具有生殖毒性、胚胎毒性、肝肾毒性和致癌性等。但关于PBDEs的毒性作用机制还不明确,人群研究资料匮乏。我们主要就PBDEs对哺乳动物的发育毒性作一简要综述。     

多溴联苯醚的心血管毒性研究进展

多溴联苯醚(PBDEs)是一类高效溴化阻燃剂，由于其具有良好的阻燃性能、成熟的制造工艺以及低廉的价格，被广泛使用在化工纺织和电子产品等生产生活材料中。然而，PBDEs具有环境持久性和生物富集性，已成为全球性污染的可持续性有机污染物。相关研究资料显示，PBDEs对机体的心血管系统存在不同程度的毒性作用，但机制尚不明确。本文基于流行病学资料与实验室研究，通过环境暴露水平、细胞实验、动物实验以及人群研究多个层次对PBDEs的心血管毒性研究进展进行综述；同时，从细胞内活性氧激活、膜受体调节和相关通路激活等方面，概述其毒性作用机制。为了解PBDEs污染物的心血管毒性作用，尽早发现环境危险因素和人群健康问题提供参考。     

三丁基锡产生细胞毒性效应的分子机制研究

三丁基锡 (tributyltin，TBT)是毒性极强的环境污染物，并且分布广泛，对人类健康构成严重威胁，因此，越来越多的研究开始关注TBT的致毒机制。从目前研究来看，TBT的细胞毒性作用主要包括胞内钙离子增高、氧化损伤、骨架破坏、ATP合成减少、PP2A活性抑制及MAPKs的激活等，这些生化事件作为重要的信息传递分子激活信号通路，将损伤信号逐级转导，最终细胞依赖不同的信号途径作出应答，其中包括凋亡、死亡或自噬。本实验室长期从事TBT毒性机制的研究，本文将我们的研究成果结合他人关于TBT毒性效应机制的研究作一概括介绍。     

纳米颗粒诱导肝脏毒性的研究进展

纳米颗粒（NPs）广泛应用于食品产业、个护用品、建筑材料等领域,可通过口服摄入、皮肤渗透、吸入等途径进入人类生活环境,其对人类健康可能的负面影响令人堪忧。常见NPs如二氧化钛进入机体后,易积累在肝脏,并通过诱发肝细胞DNA损伤、改变肝脏代谢关键酶的活性、破坏肝脏结构及功能等损伤肝脏,发挥其毒性效应。因此,NPs对肝脏的毒性研究成为评价纳米颗粒安全性的重点。本文对近年来NPs诱导肝脏毒性的研究及毒性防范进行了回顾与展望。     

抗肿瘤化疗药物所致肺毒性(综述)

近年来,由于抗肿瘤化疗药物广泛使用,其毒性造成之危害非常严重,其中如胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等毒性反应已为人们所熟悉。值得注意的是主要表现为间质性肺炎、肺纤维化的肺部毒性反应,因其发生率     

亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病的毒副反应及其防治

亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病取得了举世瞩目的疗效,是我国医务工作者对世界医学界的重大贡献之一。目前美中不足的是亚砷酸有一定的毒副反应。常见的有分化综合征、肝功能改变、皮肤病变等,较少见的有心脏毒性、胃肠道反应、神经系统毒性、造血系统及男性生殖系统的毒性、横纹肌溶解综合征。本文结合最新的研究报道,全面综述了亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病过程中常见和罕见的毒副反应,介绍其发生时的发生机制、临床表现及预防防治,为亚砷酸毒副反应的系统防治提供借鉴。     

药物延迟毒性指数计算法的研究——提出一种简易指数计算法

本文以小鼠为材料,观察了29种药物主要为抗癌药物的延迟毒性反应规律,提出了一种简易的延迟毒性指数计算法。一、前言延迟毒性(Delayed toxicity,下简称延毒)是肿瘤细胞毒类药物特性之一。鼠、狗、猴以至人都可进行延毒研究。评价指标可以对血细胞如血小板、白细胞,或器官如肝、肾等的毒性。有的则用小鼠剂量死亡延续的时间描述延毒的强弱。这些评价指标虽然能从一个方面显示药物延毒的程度。但是,延毒的强弱却不能以概括性的数字予以表达,药物间延毒的强弱也就失去了比较的基础。小鼠对延毒反应灵敏,重现性较好,观察指标明确,实验周期短和经济等优点,是研究药物延毒反应较理想的动物。根据对29种药物小鼠延毒反应规律观察,各种延毒参数,指数值的“0”值测验和     

药物延迟毒性指数计算法的研究——提出一种简易指数计算法

本文以小鼠为材料,观察了29种药物主要为抗癌药物的延迟毒性反应规律,提出了一种简易的延迟毒性指数计算法。一、前言延迟毒性(Delayed toxicity,下简称延毒)是肿瘤细胞毒类药物特性之一。鼠、狗、猴以至人都可进行延毒研究。评价指标可以对血细胞如血小板、白细胞,或器官如肝、肾等的毒性。有的则用小鼠剂量死亡延续的时间描述延毒的强弱。这些评价指标虽然能从一个方面显示药物延毒的程     

蒽环类药物心脏毒性防治药物研究进展

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等,广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤,如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用,以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广,抗瘤作用强,疗效确切,但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO、TPO等)进行防治,而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副反应。临床研究和实践观察均显示蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性和不可逆性,特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤,因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要,已经引起临床上的高度重视,制定了蒽环类药物心脏毒性防治指南。本研究对目前蒽环类药物心脏毒性的防治药物进行综述。      

PBDE-47对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞致突变作用

背景与目的:探讨2,2',4,4'-四溴联苯醚(2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ethers,PBDE-47)对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的致突变作用.材料与方法:设空白对照组、溶剂对照组、3个不同BDE-47剂量的试验组(1 μg、2 μg、4 μg/ml)和阳性对照组(MMC),共6组.SH-SY5Y细胞分别暴露于各组不同受试物24 h后,采用胞质分裂阻断法测定微核率、核浆桥率. 结果:PBDE-47可诱导SH-SY5Y细胞核分裂指数呈剂量依赖性下降,微核细胞率和核浆桥率呈剂量依赖性增加;2 μg/ml和4 μg/ml的染毒剂量可引起SH-SY5Y细胞核分裂指数明显降低(P＜0.05)以及微核细胞率和核浆桥率的明显增加(P＜0.05),而仅在4 μg/ml PBDE-47染毒组发现微核率明显增加(P＜0.05).结论:PBDE-47可诱导SH-SY5Y细胞微核和核浆桥的形成,具有致突变作用.     

放射联合内皮抑素对人鼻咽癌细胞系VEGF表达及放射敏感性作用的研究

在所有内源性血管生成抑制因子中,内皮抑素拥有最广的抗瘤谱和最小的毒性,且不产生耐药性~([1]).内皮抑素与放疗联合应用可改善放疗疗效,增强抗瘤效应,而不增加毒副反应.     

邻苯二甲酸酯类化合物的生殖毒性及其环境内分泌干扰效应

邻苯二甲酸酯类(PAEs)增塑剂是广泛存在于人类生活环境中的化合物之一。由于其环境内分泌干扰效应受到全球相关领域的高度关注。它经过食物链进入人体并蓄积在体内,影响人类生殖健康,对生殖、发育、激素分泌以及基因表达造成损害。目前的研究表明,PAEs可引起生殖能力受损,并对后代发育产生影响。且PAEs通过内分泌干扰效应,干扰体内相关激素的分泌与功能,其在血液和尿液中的代谢物与糖尿病的发生密切相关。因此,本文主要对PAEs的生殖毒性及其环境内分泌干扰效应的研究进展作一综述。     

垂体——性腺系统对化学物质代谢、毒性和致癌效应的影响(综述)

人们在研究化学物质(工业毒物、药物、农药、食品添加剂,环境污染物,以及内因性物质)的代谢、毒性和致癌效应的过程中,早巳发现有性差异现象。许多年来作了不少研究与观察。近年随着毒理学、肿瘤学和内分泌学的发展,人们对性差异产生的原因有了较深入的了解.本文就垂体—性腺系统对化学物质代谢、毒性和致癌效应的影响问题,作一简介。     

镍化合物的生殖毒性研究进展

镍化合物是一类多器官毒物,可累及机体多种重要器官,导致各种毒效应。目前接触镍化合物的人群范围正随着经济与科技的发展不断扩大,因此,镍化合物的生殖毒性问题日益受到关注。本文对近年来国内外关于镍化合物对生殖细胞和胚胎的毒性研究进展进行综述,从其对睾丸、卵巢及胚胎发育3方面毒性作用展开讨论,为今后研究镍化合物的生殖毒性作用机制奠定基础。     

5—氟尿嘧啶发育毒性的生物学剂量—反应模型

以生物学效应机制为基础的剂量—反应（ＢＢＤＲ）模型是毒性反应中生物学过程的数学描述。作为对非致癌化学物危险评价常规方法的一种改进，它可将毒作用的效应机制和剂量—反应关系联系起来，因而能大大降低评价结果的不确定度。本文以５—氟尿嘧啶（５—ＦＵ）为例，介绍一种对大鼠发育毒性评价的ＢＢＤＲ模型。结果表明，胚胎组织中胸苷酸合成酶抑制、ＤＮＡ合成障碍和细胞周期阻滞是５—ＦＵ发育毒作用中的关键性事件；其剂量—反应关系可通过ＢＢＤＲ模型给出准确的预测。