脑内神经网络修复关键点的临床验证

背景：细胞移植的安全有效靶点选择,是临床研究的重要方向。对脑内是否存在能发挥重要治疗作用的点或区域,以最大限度对神经网络发挥良性影响进而修复,是研究先行者必须优先考虑的课题之一。目的：通过临床资料分析,证实细胞移植脑内神经网络修复关键点（KPNNR）理论的客观性、真实性和实用性。方法：2003-05/2009-01共有631例各类中枢神经系统疾病患者接受神经网络修复关键点嗅鞘细胞移植,其中609例资料齐全,男392例,女217例;年龄1.2～84（42.87±19.64）岁,病程0.4～35（5.11±5.46）年。疾病分布：肌萎缩侧索硬化432例次、脑性瘫痪110例次、多发性硬化25例次、共济失调12例次、多系统萎缩7例次、遗传性痉挛性截瘫6例次、持续性植物状态6例次、痴呆2例次、脑缺氧后遗症2例次、帕金森叠加综合征2例次、非特异性脑炎后遗症2例次、肾上腺脑白质营养不良1例、核黄疸后遗症1例、皮质基底核变性1例。患者来自75个国家或地区。结果与结论：细胞移植后随访2～8周,平均4周,609例次中526例次神经功能获不同程度改善,近期总改善率为86.37%,其中肌萎缩侧索硬化改善率为87.96%。脑性瘫痪改善率为82.7%,特别是4例伴有癫痫者,术后发作明显减少。共济失调改善率为83.3%。遗传性痉挛性截瘫改善率为83.3%。围手术期出现不良事件共33例次,发生率为5.4%,主要为术后头痛、发热等,多经对症治疗后痊愈。结果提示,大脑内神经网络修复关键点（KPNNR）客观存在,在该点进行嗅鞘细胞移植安全可行,能改善多种中枢神经系统疾病患者的神经功能和（或）延缓病情的进行性恶化。     

嗅鞘细胞移植治疗Friedreich共济失调疗效及机制探讨

目的探讨胚胎嗅鞘细胞移植治疗Friedreich共济失调的疗效及机制。方法选择2005年8月至2009年5月收治的确诊Friedreich共济失调患者11例,采用胚胎嗅鞘细胞脊髓内或脑内移植治疗。其中4例在全麻下行脊髓内细胞移植手术,7例局麻下行脑内细胞移植手术。术前和术后2～4周采用世界神经病联合会国际合作共济失调量表(ICARS)评价其治疗结果。结果 2～4周后11例患者ICARS由术前50.73±21.80降至45.27±23.99(P=0.004)。脊髓内移植和脑内移植两组患者评分改善无差异(P=0.104)。改善主要表现在行走能力、步态、站立平衡方面。术后无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症发生。其中8例患者进行半年以上的远期随访,4例平衡及行走功能仍有改善,MRI复查显示脊髓或脑无明显变化,移植部位及其周围未发现新生肿瘤、出血、水肿、囊性变形成、神经结构破坏、感染等病理改变。4例患者病情平稳。结论嗅鞘细胞移植治疗Friedreich共济失调能够使神经功能得到部分改善,生活质量相对提高。脑内移植和脊髓内移植结果无明显差异。验证脑内存在神经网络修复关键点,细胞移植到此部位,可能对整个大脑、小脑、脊髓神经网络功能产生广泛双向调节。     

肌电图评价肌萎缩侧索硬化389例嗅鞘细胞脑内移植的效果

背景:肌萎缩侧索硬化尚缺乏有效治疗手段,细胞学治疗是研究的重要方向之一.目前研究表明,嗅鞘细胞、骨髓摹质细胞、脐血间质干细胞等具有一定临床疗效.目的:观察嗅鞘细胞脑内移植治疗肌萎缩侧索硬化的肌电图改变,分析肌电图检查对肌萎缩侧索硬化疗效的评定价值.设计、时间及地点:病例自身对照观察,于2003 09/2007-12在北京市虹天济神经科学研究院及北京康复中心神经外科完成.对象:选择389例接受胚胎嗅鞘细胞脑内移植治疗的肌萎缩侧索硬化患者.方法:局麻下作双额发际内2.0～3.0 cm,旁升中线2.5～2.9 cm,长约0.5 cm小切门2个,两侧共缓慢注射细胞数2×104/μ L嗅鞘细胞悬液100 μ L.移植前及移植后三四周分别采用丹麦Keypoint-4犁肌电,诱发电位仪检查患者肌电图.主要观察指标:每例患者检查8～12块肌肉,包括四肢近、远端肌肉以及舌肌、胸锁乳突肌.移植前后肌电图主要对比自发电位、运动单位电位以及大力收缩时募集波型的改变.结果:①389例患者中332例(85.3%)肌电图检查显示不同程度改善,主要有3类:a.自发电位减少:122例出现不同程度此项政变.b.300例出现数量不等的肌肉募集波犁由低级向高级转变,电位密度明显增加,如单纯相转变为混合相:混合相转变为十扰相.c.移植前未能测到运动单位电位而术后新出现者51例.②51例(13.2%)肌电图无变化,移植前后肌电图大致相同.③6例(1.5%)比移植前筹,丰要变化为自发电位增多或肌肉大力收缩时募集波型减弱.结论:嗅鞘细胞移植近期能改善肌萎缩侧索硬化患者的神经功能,延缓病情的进行性恶化.肌电图检测用于胚胎嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化疗效评定具有较好的应用价值,通过移植前后肌电图改变可以较客观反映治疗的有效性.     

嗅鞘细胞与脊髓损伤的治疗

嗅鞘细胞是一种特殊类型的神绎胶质细胞,起源于嗅基底膜,分布在嗅球、嗅神经,并可伴随嗅神经轴突迁徙入脑.尽管目前嗅鞘细胞移植技术治疗脊髓损伤的疗效已经被大量基础实验证实,并且已经开始了初步的临床试验,但其在移植后作刖的主要机制仍然需要继续探讨.脊髓的再生与修复是一个非常复杂的过程,目前还有许多问题有待解决,如嗅鞘细胞移植治疗的主要机制、嗅鞘细胞移植时机的选择、嗅鞘细胞纯度对移植效果的影响、嗅鞘细胞植入的方法等.     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症中期安全性评价

目的:在证明嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的近期安全性的基础上,进一步评价其中期安全性。方法:本项研究为嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症系列研究的一部分。①随机选择2004-12/2005-05北京西山医院神经疾病研究治疗中心采用嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例,均经过世界神经病联合会ElEscorial诊断标准确诊,病情呈进行性恶化趋势。②所有患者均接受胚胎嗅鞘细胞移植治疗,即取胚胎嗅球,消化成单个嗅鞘细胞后,培养两三周,然后在患者双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约2×106个。③术后采用MRI颅脑扫描进行影像学检查,定期随访,仔细比较注射部位及其周围脑结构的形态学变化,分析嗅鞘细胞移植物的生物安全性。结果:按意向处理分析,嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例,随访5.1～11.8个月,平均7.5个月,全部进入结果分析。随访期间,无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症。术前术后MRI扫描对比,颅内移植部位及其周围未发现新生肿瘤、出血、水肿、囊肿形成、神经结构破坏以及感染(脓肿)等病理性改变。结论:本研究首次证明在7个月随访期内,采用嗅鞘细胞移植手术治疗肌萎缩侧索硬化症是安全的。     

嗅鞘细胞再移植治疗肌萎缩侧索硬化症1例

目的:探讨嗅鞘细胞再移植对肌萎缩侧索硬化症患者的治疗价值。方法:①患者资料:选择2005-05北京市虹天济神经科学研究院收治的肌萎缩侧索硬化症患者1例,男性白种人,42岁,西班牙籍,四肢无力伴肌萎缩进行性加重2年,分别于2005-05-27日和2006-10-11日给予嗅鞘细胞脑内移植。治疗方案患者知情同意。②移植方法:取4个月流产胚胎(孕妇及其家属均知情同意)的嗅球,消化成单个嗅鞘细胞后培养2周,细胞浓度约2×1010L-1。第2次移植术前进行供、受体细胞HLA配型。根据两次术前MRI图片,选取双额放射冠锥体束走行部位为注射细胞靶点,局麻下采用立体定向技术注射胚嗅鞘细胞100万个/侧。术后口服他克莫司胶囊1mg,2次/d,共42d。③功能评估:电子邮件随访5个月,采用国际统一的肌萎缩侧索硬化功能评分标准进行延髓和呼吸功能、上肢功能、下肢功能、其他功能评定,功能从完全丧失至正常为0～4分,总分40分。结果:①患者在围手术期及随访期内均未发现任何不良事件及副反应。②术前5个月内,肌萎缩侧索硬化功能评分由33分迅速降至17分。③第1次术后2周检查,患者肢体运动功能改善,双上肢抬举好转,书写较术前清晰,站立行走时平衡能力改善,翻身及穿衣好转,肌萎缩侧索硬化功能评分由17分增加至24分。出院后半年患者病情保持稳定。2005-10,双下肢力量较前稍下降,且坐位控制平衡能力下降。2005-12患者腕部及手部无力开始缓慢加重。至术后17个月肌萎缩侧索硬化功能评分为18分。④第2次术后1周检查,双上肢、腹部和双下肢力量有所增加,但肌萎缩侧索硬化功能评分仍为18分。再次出院后5个月随访,分数增加至20分。结论:嗅鞘细胞移植能改善肌萎缩侧索硬化症患者神经功能障碍的症状,再次治疗仍然有效。     

嗅鞘细胞移植治疗中枢神经系统损伤的理论研究及临床应用

进行中枢神经系统损伤修复的候选胶质细胞包括嗅鞘细胞、少突胶质前体细胞和许旺细胞.少突胶质前体细胞很难获得大量移植用供体细胞,许旺细胞很难穿透胶质瘢痕,从应用方面均不如嗅鞘细胞.离体培养中嗅鞘细胞极强的可塑性可能会使嗅鞘细胞适时改变自身形态,以适应体内复杂的微环境,有利于神经再生.嗅鞘细胞移植后对脊髓后根损伤后再生有一定作用,其作用大小可能与嗅鞘移植物的成分有关,细胞制备技术和混合细胞移植能影响嗅鞘细胞移植物的效果.虽然胎脑的免疫原性很低,但合理应用免疫抑制剂会使嗅鞘细胞的移植效果有所改观.嗅鞘细胞除了重建损伤通路外,还可能通过轴突发芽、在非突触部位释放单胺类物质、改善病变部位环境并帮助附近的残余神经纤维保存功能和活性等机制对中枢神经的助能发生作用.嗅鞘细胞的细胞生物学和移植后行为学的深入研究都会加快人们对脊髓损伤的理解,并对脊髓损伤的修复治疗产生重要的理论指导意义.     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症中期安全性评价

目的：在证明嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的近期安全性的基础上，进一步评价其中期安全性。方法：本项研究为嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症系列研究的一部分。①随机选择2004-12／2005-05北京西山医院神经疾病研究治疗中心采用嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例，均经过世界神经病联合会El Escofial诊断标准确诊，病情呈进行性恶化趋势。②所有患者均接受胚胎嗅鞘细胞移植治疗，即取胚胎嗅球，消化成单个嗅鞘细胞后，培养两三周，然后在患者双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞悬液，细胞数共约2&;#215;10^6个。③术后采用MRI颅脑扫描进行影像学检查，定期随访，仔细比较注射部位及其周围脑结构的形态学变化，分析嗅鞘细胞移植物的生物安全性。结果：按意向处理分析，嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例，随访5．1-11．8个月，平均7．5个月，全部进入结果分析。随访期问，无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症。术前术后MRI扫描对比，颅内移植部位及其周围未发现新生肿瘤、出血、水肿、囊肿形成、神经结构破坏以及感染（脓肿）等病理性改变。结论：本研究首次证明在7个月随访期内，采用嗅鞘细胞移植手术治疗肌萎缩侧索硬化症是安全的。     

嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病/肌萎缩侧索硬化的初步报告

目的:探讨嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病/肌萎缩侧索硬化的安全性及有效性。方法:对8例运动神经元病/肌萎缩侧索硬化患者在脊髓病变处分两点共注入50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约10×105个。结果:术前肌萎缩侧索硬化功能评分(ALSFRS)犤(18.6±7.9)分犦分别与术后2～4周犤(21.8±7.6)分犦比较,差异有显著性意义(t=-2.376,P=0.049),与术后3～6个月犤(21.5±7.6)分犦比较,差异无显著性意义(t=-2.025,P=0.083),8例患者的神经功能均稳定或改善。术后行肌电图检查的患者显示术后自发电位减少或消失,收缩时肌电波幅较术前明显降低,电位密度明显增加。结论:嗅鞘细胞移植安全可行,术后2～4周和3～6个月均能阻止或逆转运动神经元病肌萎缩侧索硬化的病情恶化。     

脐带间充质干细胞移植治疗遗传性痉挛性截瘫2例

背景:遗传性痉挛性截瘫是一种具有临床及遗传异质性的神经系统遗传病,目前临床治疗无明显效果.目的:观察脐带间充质干细胞移植治疗遗传性痉挛性截瘫的效果及安全性.方法:将细胞总数为(2～6)×107个人胎儿脐带间充质干细胞通过静脉输注和腰穿鞘内注射途径移植到自愿接受干细胞移植的2例遗传性痉挛性截瘫患者体内.移植后定期随访观察患者临床症状及各项指标的变化并进行综合分析.结果与结论:2例患者经脐带间充质干细胞移植治疗后临床症状均明显好转,双下肢肌张力明显降低,不需借助拐杖或他人帮助可独立行走,并且步态平稳,移植后各项生化指标正常,未出现严重的并发症和明显的不良反应.随访1年余2例患者的症状持续缓解无复发.说明脐带间充质干细胞移植治疗遗传性痉挛性截瘫近期疗效明显,可以改善患者的临床症状,延缓病情的进展.