新型1β-甲基碳青霉烯抗生素比阿培南

碳青霉烯类 (Carbapenems)抗生素是 70年代发展起来的结构全新的 β 内酰胺类抗生素 ,它对G 和G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用 ,并在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。比阿培南 (biapenem ,L 62 7)是日本Lederle公司开发的新型 1 β 甲基碳青霉烯类抗生素 ,化学名称为 (1R ,5S ,6S) 2 [(6,7 二氢 5H 吡唑 [1 ,2 a][1 ,2 ,4]三唑离子 6 基 ) ] 硫 6 [(R) 1 羟乙基 ] 1 甲基碳青霉 2 烯 3 羧酸。与已上市的亚胺培南 /西司他丁(imipenem/cilastatin)相比较 ,1 β 甲基的引入使比阿培南对DHP I(…     

当今优秀的β-内酰胺类抗生素—美洛培南

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺,其化学结构特点是青霉烯母核1位的硫被碳取代,在2位具双键,这种结构类型复合了青霉素五元环和头孢菌素共轭双键活化β-内酰胺的作用,使碳青霉烯具有极强的抗菌活性,很广的抗菌谱,并对β-内酰胺酶稳定,因而十分引人瞩目。 第一个天然碳青霉烯-硫霉素(Thienamycin),其衍生物亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Pa-nipenem),都已应用于临床,是当前治疗重症感染包括多重耐药菌感染的首选药物。但其缺点是在体内易被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)降解失活,都必须与肾肽酶抑制剂(Cilastatin)或阴离子转运抑制剂(Betaminpron)合用才有效。当在碳青霉烯的1-β位引入甲基时,既增强了化学稳定性及对DHP-Ⅰ酶的稳定性,同时又保留了高的抗菌活性。美洛培南(Meropenem)是第一个应用于临床     

青霉烯类β-内酰胺抗生素的研究进展

在非典型β-内酰胺抗生素中,青霉烯类抗生素具有广谱抗菌活性,包括对β-内酰胺酶产生菌。青霉烯类抗生素首次由哈佛大学名化学家R．B．Woodward基于青霉素与头孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入双键,以增大β-内酰胺反应性,从而提高抗菌活性的设想而设计合成的。与现在广泛研究的碳青霉烯抗生素比。青霉烯化合物也具有广泛的抗菌活性,     

1-β甲基碳青霉烯类抗生素的合成及构效关系研究

碳青霉烯类抗生素是70年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺。因其抗菌谱广,抗菌活 性强,并对β-内酰胺酶稳定,因而十分引人瞩目。特别是,1-β甲基取代的碳青霉烯,如美洛培南、百阿培南,不仅增强了其化学稳定性、抗菌活性,并对人体的肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定,从而引起了对1-β甲基碳青霉烯广泛深入地研究。 Merck实验室于1984年首次合成了1-β甲基碳青霉烯L-646491,以C-1位成功地引入了β-甲基,从此,有关1-β甲基碳青霉烯全合成的报道不断涌现。     

耐甲氧西林溶血葡萄球菌对亚胺培能的特殊耐药现象

亚胺培能 (ｉｍｉｐｅｎｅｍ)是碳青霉烯类抗生素 ,为一种广谱的 β 内酰胺抗菌素 ,其特点是杀菌谱较其他任何已研究过的抗菌素都广泛 ,但到 80年代末期几乎所有ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ (ＭＲ ＳＡ)对亚胺培能都有非均一性耐药〔1〕。随着近年来亚胺培能在我院临床的广泛应用 ,我们发现耐甲氧西林溶血葡萄球菌 (ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ ,ＭＲＳＨ)也对亚胺培能耐药 ,通过进一步检测 ,我们初步认为ＭＲＳ…     

碳青霉烯类抗生素研究的进展

碳青霉烯(Carbapenem)类抗生素是七十年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺类抗生素。因抗菌谱广,抗菌活性强,并对β-内酰胺酶稳定。十分引人注目。其结构特点是,青霉烷母核1位的硫被碳取代,而且在2位具有双键。此种结构复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用;     

儿科患者中对碳青霉烯类不敏感肠杆菌科细菌耐药性和耐药基因的研究

目的 研究儿科临床分离的对碳青霉烯类抗生素不敏感的肠杆菌科细菌耐药性和产生碳青霉烯酶的耐药基因特征.方法 收集2008年1月至2010年12月北京儿童医院住院患儿分离出的46株对碳青霉烯类抗生素不敏感的肠杆菌科细菌.使用琼脂稀释法进行药敏试验,测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)值,按照临床实验室标准化研究所(CLSI) 2011年推荐标准判断结果.使用改良Hodge试验和双纸片协同试验,进行产碳青霉烯酶的表型确证.使用PCR方法进行碳青霉烯酶相关耐药基因的检测.采用WHONET5.6软件进行数据分析.结果 46株对碳青霉烯类抗生素不敏感的肠杆菌科细菌,26株为肺炎克雷伯菌,占56.5％,13株为阴沟肠杆菌,占28.3％,7株为大肠埃希菌,占15.2％.对亚胺培南和美罗培南不敏感率分别为肺炎克雷伯菌69.2％和80.8％,阴沟肠杆菌76.9％和100％,大肠埃希菌85.7％和100％.46株肠杆菌科细菌,改良Hodge试验阳性40株(87.0％),双纸片协同试验阳性41株(89.1％).IMP基因阳性38株(82.6％),其余8株均未扩增出特异性条带检测均为阴性.结论 目前儿科临床分离对碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中,肺炎克雷伯菌最多,占56.5％.肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌和大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素亚胺培南不敏感程度低于美罗培南,对碳青霉烯不敏感肠杆菌科细菌主要产生B类金属酶,均为IMP基因型.     

铜绿假单胞菌外膜蛋白D2与耐药性的关系研究

铜绿假单胞菌(Pseudomonas oeruginosa，PA)对多种抗生素呈固有耐药性，并在接触抗生素后可诱导产生外膜通透性下降及β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶等多种机制对原本敏感的抗生素产生耐药，影响临床治疗效果。亚胺培能是一小分子广谱高效的碳青霉烯类抗生素，对PA具有较强的体外抗菌活性，临床上治疗PA感染亦获得良好疗效。然而在亚胺培能的临床运用过程中，     

碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌产β-内酰胺酶及流行性研究

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,Kpn)属条件致病菌,是临床分离及医院感染的重要革兰阴性杆菌之一.由于β-内酰胺类及氨基糖苷类等广谱抗菌素的广泛应用,肺炎克雷伯菌的多重耐药现象越来越严重,其主要机制之一是通过产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)及头孢菌素酶(AmpC酶)实现;对于这些多重耐药菌,碳青霉烯类抗生素(如亚胺培南、美罗培南和厄他培南等)是目前可用的最有效药物.然而,近年来各种碳青霉烯水解酶的相继出现,临床中分离的碳青霉烯类抗生素耐药菌株的不断增加等现象使得碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌成为医学感染的严重威胁[1-2].     

碳青霉烯类抗生素

碳青霉烯类抗生素是七十年代发展的一类全新结构的β-内酰胺,具有较强的抗菌活性,很广的抗菌谱,并对β-内酰胺类酶稳定,十分引人瞩目。本文就其发展,构效关系及主要品种进行了论述。     

碳青霉烯类抗生素的药理学特性与研究进展

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生索，问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。     

碳青霉烯类抗生素发展前景

碳青霉烯类(Carbapenem)抗生素是七十年代初发展的一类全新结构的β—内酰胺类抗生素,即结构上与青霉素比,在噻唑环C—1位置上以碳原子取代硫原子,并在C_2—C_3间有一不饱和键。由于C_2和C_6位上侧链的不同,可分为最早发现的橄榄酸族和硫霉素族(Thienamycin),及随后发现的PS—5族,Carptimycin族,asperenamycin族和OA—6129族等多种碳青霉烯类化合物。但是只有硫霉素,由于其极广的抗菌谱和极强的抗菌活性,而成为用于临床的唯一的碳青霉烯类。其结构特征是C—6位有一个一定构型的羟乙基(即8R),C—2位有取代的反式β—内酰胺。其特点是:     

铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药机制的研究

铜绿假单胞菌是引起医院内感染的主要病原菌。亚胺培南(IMP)作为革兰阴性菌的最有效的抗生素，随着青霉烯类抗生素的广泛应用，铜绿假单胞菌的耐药菌株逐渐增多，给临床治疗带来困难。这与铜绿假单胞菌的主动外排机制以及特异性膜蛋白OprD2的缺失有关，能够水解碳青霉烯类抗生素的新β-内酰胺酶一金属酶的产生，对碳青霉烯类抗生素的使用造成了更大威胁。本研究分析耐亚胺培南铜绿假单胞菌产生金属酶合并外膜蛋白OprD2的缺失。     

碳青霉烯类抗生素诱导耐药铜绿假单胞菌外膜蛋白D2表达与编码基因多点突变

目的 探讨对碳青霉烯类抗生素耐药的铜绿假单胞菌编码外膜蛋白D2(OprD2)基因变异与OprD2表达的关系.方法 由临床分离敏感铜绿假单胞菌,使用不同浓度亚胺培南与美罗培南含药琼脂平板法筛选耐药菌株.应用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、凝胶成像系统分析OprD2.应用聚合酶链反应及测序分析OprD2基因编码区.结果 人工诱导能产生出与临床分离株一样的对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株.在SDS-PAGE图谱上亚胺培南与美罗培南耐药株与同源敏感株相比均有OprD2的减少.测序结果显示在多株耐药菌中,OprD2基因编码区3个基因位点同时出现碱基突变:在+84位点产生突变,胞嘧啶突变为胸腺嘧啶(C→T);在+401位点突变(C→A),造成第134位氨基酸苏氨酸突变为天冬氨酸(Thr→Asp);在+959位点突变(A→G),造成第320位氨基酸赖氨酸突变为精氨酸(Lys→Arg).结论 同时出现3个或更多的碱基点突变可能导致铜绿假单胞萧OprD2缺失或表达减少,可能是对碳青霉烯类抗生素产生耐药性的原因.     

肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶研究进展

碳青霉烯类抗生素抗菌谱广,抗菌活性强,杀菌作用快,尤其适用于治疗由产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)或(和)头孢菌素酶(AmpC)细菌所引起的严重感染.既往临床上常见的耐碳青霉烯类抗生素菌株为以绿脓假单胞菌和不动杆菌属细菌为代表的非发酵细菌,但随着碳青霉烯类抗生素在临床上的广泛使用,耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科菌株逐渐增加,给临床治疗带来了极大困难.肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制为产生碳青霉烯酶,现回顾近年的相关研究,就肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶的研究进展及其检测方法、耐药菌株的治疗等做一综述.     

1-β甲基碳青霉烯的合成及构效关系研究之三 美洛培南的全合成研究

美洛培南(Meropenem,SM-7338)(1)是第一个应用于临床的1-β甲基碳青霉烯类抗生素。它在体外具有广谱抗革兰阳性和阴性菌作用包括铜绿假单胞菌和厌氧菌,而且对人体的肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定,因而可以单独使用。与亚胺培南相比,其肾及神经毒性低,且增强了抗革兰氏阴性菌包括铜绿假单胞菌的活性。     

摩根摩根菌中质粒介导KPC-2型碳青霉烯酶的检测

目的 研究碳青霉烯耐药摩根摩根菌的分子流行病学及其耐药机制.方法 2010年10月-2011年2月从杭州市中医院分离到7株碳青霉烯不敏感的摩根摩根菌.脉冲场凝胶电泳(PFGE)分析菌株之间的同源性;琼脂稀释法测定抗生素对细菌的最低抑菌浓度(MIC);接合试验、质粒图谱分析、特异性PCR扩增和序列分析等研究细菌对碳青霉烯耐药的分子机制.结果 分离自急诊监护病房的6株摩根摩根菌PFGE条带完全相同或相差1～3个条带;分离自重症监护病房的1株摩根摩根菌与其他6株PFGE条带差异明显.7株摩根摩根菌的耐药模式基本相同.亚胺培南、美罗培南和厄他培南的MIC值差异较大,分别为8μg/ml(耐药)、1μg/ml(敏感)和0.25～0.50μg/ml(敏感或中介耐药).7株摩根摩根菌对青霉素类、氨曲南和环丙沙星耐药,对头孢菌素类耐药或敏感,对阿米卡星敏感.接合试验使大肠埃希菌EC600对碳青霉烯类抗生素由敏感变为耐药,对其他β-内酰胺类抗生素也均耐药.摩根摩根菌及转移接合子均含有一个约为60kb的质粒.PCR扩增及测序表明摩根摩根菌及转移接合子均产KPC-2型碳青霉烯酶,且携带qnrS1基因.结论 首次在摩根摩根菌中检测到KPC-2型碳青霉烯酶,KPC-2是引起摩根摩根菌对碳青霉烯类不敏感的主要原因.     

大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的耐药机制研究

目的 研究我院普外科重症监护病房(ICU)出现的对碳青霉烯类抗菌药物耐药的大肠埃希菌分子流行病学特征和碳青霉烯耐药机制.方法 采用琼脂稀释法检测分离株的抗菌药物敏感性,采用脉冲场琼脂糖凝胶电泳(PFGE)研究碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌分子流行病学机制,采用特异性PCR、DNA测序分析、接合试验、质粒提取和质粒转化试验、外膜蛋白分析等技术研究碳青霉烯耐药的分子机制.结果 我院分离的14株碳青霉烯耐药菌分别属于10个流行克隆型,均表现对包括亚胺培南和美罗培南在内多种抗菌药物耐药,碳青霉烯类耐药基因扩增显示均携带KPC-2型碳青霉烯酶基因,质粒提取与转化试验显示KPC-2定位于约56 kb大小的质粒上,SDS-PAGE分析发现耐药株多出现外膜蛋白的改变.结论 我院出现多个流行克隆型的碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌,质粒型碳青霉烯酶KPC-2是我院泛耐型大肠埃希菌介导对碳青霉烯类耐药的主要原因,外膜孔蛋白改变参与介导大肠埃希菌对碳青霉烯类高度耐药.     

一种新的质粒介导的IMI-1型碳青霉烯酶

目的　确立亚胺培南耐药阴沟肠杆菌对亚胺培南的耐药机制。方法　采用Etest测定抗菌药物最低抑菌浓度 (MIC) ,通过等电点聚焦电泳 (IEF)、三维试验、接合试验、Southern杂交、聚合酶链反应 (PCR)、克隆测序对酶的活性及编码基因进行研究。结果　阴沟肠杆菌产碳青霉烯酶 ,等电点为 8.1。该酶能被克拉维酸抑制 ,不被氯唑西林、EDTA抑制 ,存在 2f类酶的某些特性 ,其耐药基因位于 80kb左右的质粒上。克隆测序显示与染色体介导的IMI 1有 99%的同源性。结论　阴沟肠杆菌对亚胺培南耐药是由一种新的质粒介导的与染色体介导的IMI 1类似的碳青霉烯酶所致。     

青霉烯类抗生素呋罗培南的合成

呋罗培南是日本三和友公司于1997年开发上市的广谱抗生素药物。该药是一种非典型β-内酰胺青霉烯,具有很强的抗菌活性,特别对金葡萄,耐青霉索的肺炎球菌,粪链球菌等革兰氏阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有头孢菌素,抗革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似,对各种β-内酰胺酶稳定。