吲哚类大麻素受体选择性激动剂共同特征药效团模型的研究

大麻素受体与疼痛、炎症、骨质疏松等多种疾病紧密相关,是极具潜力的药物靶点。本研究分别选取吲哚类CB2选择性激动剂和CB1选择性激动剂为研究对象,采用Discovery studio 2019软件分别构建两种激动剂共同特征药效团模型,首次对这两种药效团模型进行比较分析。随后通过测试集和ROC曲线两种验证方法对CB2选择性激动剂药效团模型的可靠性进行验证和筛选,得到一个最佳模型,该模型可用于天然化合物数据库的筛选,为发现新型CB2选择性激动剂提供理论基础。     

新烟碱类杀虫剂选择作用的分子机理

新烟碱类杀虫剂的选择作用可以从昆虫和脊椎动物烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的特点、新烟碱类杀虫剂同nAChR天然激动剂乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）的分子特点以及激动剂和受体之间互作的分子机制等方面加以说明。激动剂的分子特点研究表明，新烟碱类杀虫剂和ACh药效基团在静电性上分别显示负电性和正电性。用昆虫α亚基和脊椎动物β亚基组成的杂合受体同激动剂相互作用的研究，主要集中在受体亚基上不同氨基酸残基与不同激动剂结合电生理效应的特点上。研究结果发现，ACh结合部位D环上的碱性氨基酸对新烟碱类杀虫剂选择性的作用尤其明显，同时C环上YXCC模序也引起了大家的注意，而吡虫啉结合部位的芳香氨基酸残基有可能在稳定激动剂四氢咪唑环部分上起作用。乙酰胆碱结合蛋白的晶体结构帮助人们进一步认识了D环上碱性氨基酸残基在新烟碱类选择机制上的作用。     

内源性大麻受体CB1拮抗剂制备及工艺研究

临床试验表明，大麻I型受体（CB1）抑制剂利莫那班frimonabant，N-哌啶基-1，5-二（4-氯苯基）-4-甲基吡唑-3-甲酰胺）在治疗肥胖和戒烟方面具有良好效果，CB，受体抑制剂还可降低由肥胖产生的心血管疾病危险因素，显著改善血脂代谢参数，包括降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白，还可预防2-型糖尿病。CB1受体抑制剂与诸多疾病的相关性大大推进了新的CB1受体抑制剂的发展。     

受体的分子结构对超分子体系人工信号转导过程的影响

利用仅存在甲基差异的两种人工受体研究受体的分子结构对超分子体系的人工信号转导过程的影响。分别合成了用于组建人工信号转导系统的阳离子型肽脂质(N+C5Ala2C16)和两种在活性氨基的邻位上存在甲基差异的人工受体:N,N-二-十六烷基-甘氨酰胺(Gly2C16)和N,N-二-十六烷基-丙氨酰胺(Ala2C16)。分别以两种受体构建了表达信号转导机能的超分子体系,利用紫外-可见光谱检测了两种受体与信号分子吡哆醛磷酸(PLP)的作用特点及通过第二信使(Cu2+)启动乳酸脱氢酶(LDH)报告系统的特点。结果表明:甲基使人工受体与信号分子的表观结合常数下降(甘氨酰类脂受体为246000,丙氨酰类脂受体为120000)、使人工受体-信号分子复合物的紫外吸收发生红移、使人工受体-信号分子-第二信使分子复合物的紫外吸收发生红移、并降低信号分子对LDH报告系统的激活活性(甘氨酰类脂受体可恢复到至92.8%,丙氨酰类脂只恢复到83%)。证明了人工受体中的甲基抑制了类脂受体与信号分子的结合,并影响超分子体系的人工信号转导活性。     

烟碱乙酰胆碱受体及其激动剂的研究进展

烟碱乙酰胆碱受体是离子门控通道型受体，主要分布于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜上。烟碱乙酰胆碱受体激动剂作用于其受体，在神经兴奋性方面发挥着重要的作用。本文对哺乳动物及昆虫烟碱乙酰胆碱受体结构及其作用的研究进行了总结，特别是对烟碱乙酰胆碱受体激动剂作用于哺乳动物及昆虫烟碱乙酰胆碱受体的选择性机理进行了概括，为开发高效、安全的杀虫剂提供了参考。     

碳纳米管和碳黑掺杂RDX和HMX的反应性光声谱

用光声-光电测试法和差示扫描量热法(DSC)研究了激光作用下碳黑(CB)和碳纳米管(CNTs)掺杂RDX和HMX的反应性光声谱。结果表明,在一定的入射激光能量下,纯RDX和HMX的反应性光声信号很弱,适量掺杂CNTs和CB均可提高二者的反应性光声强度;同一样品,激光能量越大光声信号越强;入射激光能量和掺杂物都相同的条件下,掺杂量越大光声信号越强;在激光入射能量和掺杂量相同的条件下,RDX掺杂CNTs的光声信号强,HMX则表现为掺杂CB光声信号强。DSC分析结果显示,掺杂后RDX和HMX的放热量比纯品的高,掺杂CNTs的放热量大于掺杂CB。     

PAM-195模块在CB篦冷机电控系统中的应用

在史密斯CB篦冷机（采用rexroth液压系统）电控系统中，功率放大器PAM-195模块是将PLC可编程控制器输出的4~20 mA模拟量控制信号转换为大的电流信号，输入到液压油泵的比例阀线圈，进而控制液压油泵输出油流量和改变油流的方向来推动CB篦冷机十字棒进行往复运行。鉴于一些用户对该模块的使用和维护不够熟悉，笔者对其在CB 篦冷机电控系统应用中的一些问题进行阐述，以期对大家有所帮助。     

激活素受体相互作用蛋白2在小鼠Hepa1-6细胞中的表达及调控

目的研究激活素受体相互作用蛋白2(ARIP2)在小鼠肝细胞中的表达及调控。方法采用半定量PCR技术检测ARIP2 mRNA在Hepal-6细胞中转录水平的动力学变化规律及其调控因素。结果Activin A刺激Hepal-6细胞ARIP2 mRNA的转录水平呈时间依赖性升高,刺激早期(4h)无明显变化,12h后显著升高。信号传导激动剂PMA和LPS刺激He- pal-6细胞24h,均可上调ARIP2 mRNA的转录水平,而A23187则抑制其转录。ARIP2过表达明显抑制Hepal-6细胞ActRIIA mRNA的转录水平,对ActRIIB则无影响。结论ARIP2作为激活素信号传导抑制蛋白,其表达受多种因素影响。ARIP2可能通过影响ActRIIA表达,参与激活素作用后期的信号传导负反馈调节过程。     

PC/SEBS/CB抗静电复合物的加工方式研究

以聚碳酸酯（PC）／苯乙烯-乙烯／丁烯-苯乙烯共聚物（SEBS）共混物为基体材料,以导电炭黑（CB）为填料,通过熔融共混的方法制备了高抗冲抗静电复合材料。研究了PC／SEBS／CB一步挤出、分别以PC／CB和SEBS／CB为母粒两步挤出三种不同加工方式对复合物电性能和力学性能的影响。结果表明,采用母粒两步挤出的加工方式能够使PC／SEBS（质量比80／20）的发生渗滤转变时所需的炭黑质量分数从3．2％降低至2．1％;采用SEBS／CB母粒两步挤出时,添加质量分数20％的SEBS和质量分数3．5％的CB,能够获得电性能和力学性能俱佳的复合材料,缺口冲击强度达到63kJ／m^2,断裂伸长率保持在115％。     

GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展

GABA_A(γ-aminobutyric acid)受体是脊椎动物和昆虫中枢神经系统的主要抑制性受体,其结构与功能已初步阐明。近年来,GABA_A受体激动剂和拮抗剂的研究成为开发新型药物的热点之一,利用哺乳动物与昆虫GABA受体结合位点的区别可开发高效、安全的杀虫剂。     

雌激素受体信号通路与骨质疏松症相关性的研究进展

骨质疏松症是一种由于骨量减少和骨组织结构疏松导致骨脆性增加,且易发生骨折的全身性疾病。该病主要与闭经、生活方式、营养、各种激素代谢异常及遗传等因素有关。女性体内有多个部位含雌激素受体(estrogen receptor,ER),ER包括ERα和ERβ两种亚型,可与雌激素结合形成复合物二聚体,激活多种下游信号级联反应,对成骨细胞的骨形成过程和破骨细胞的骨吸收过程发挥重要调节作用,从而影响成骨分化能力。本文主要对ER信号通路与骨质疏松症相关性作一综述。     

天然橡胶/炭黑/二硫化钼复合材料的制备和性能研究

采用超声粉碎法制备二硫化钼(MoS_2)纳米碎片,以不同用量的MoS_2(纳米碎片)等量替代天然橡胶(NR)/炭黑(CB)复合材料中部分CB,制得NR/CB/MoS_2复合材料,研究不同用量MoS_2等量替代部分CB对复合材料Payne效应、硫化特性、物理性能、耐磨性能和动态力学性能的影响。结果表明:少量MoS_2等量代替部分CB有助于复合材料中填料分散,MoS_2用量过大则使填料又趋于聚集;少量MoS_2等量代替部分CB会减弱复合材料的Payne效应,有利于提高复合材料的物理性能和耐磨性能,但对复合材料的滚动阻力和抗湿滑性能影响较小;过量MoS_2等量代替部分CB,则其对复合材料的补强能力减弱,甚至导致复合材料性能下降。     

G蛋白偶联受体109B苯甲酸类激动剂三维定量构效关系

5-N,N-二取代5-氨基吡唑-3-羧酸、3-硝基-4-氨基苯甲酸和6-氨基烟酸类化合物是G蛋白偶联受体109B(GPR109B)潜在生物活性药物。本实验采用比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)分别建立46个GPR109B激动剂分子的3D-QSAR模型,确定此类G蛋白偶联受体激动剂的分子结构与生物活性之间的定量关系。Co MFA模型的训练集抽一法交叉验证系数q~2=0.472,非交叉验证系数r~2=0.92,标准偏差SE=0.212;CoMSIA模型的训练集抽一法交叉验证系数q~2=0.498,非交叉验证系数r~2=0.803,标准偏差SE=0.332。两个3D-QSAR模型预测数值与实验数据基本一致,显示模型具有较好的预测能力。本实验根据CoMFA和CoMSIA模型所提供的立体场、静电场、氢键给体场等信息进一步提出改善此类激动剂生物活性的药物设计思路。     

CB对静纺PAN/TiO2复合膜微观形貌及亲水性能的影响

为了研究CB的掺杂对PAN/TiO₂纤维膜的影响，分别制备了PAN/TiO₂纤维膜和PAN/CB/TiO₂类塑料膜，结合FESEM、XRD、FTIR、XPS、动态接触角测量仪等表征结果，研究CB对PAN/TiO₂纤维膜微观形貌、物相结构、官能团、化学键及亲水亲油性能的影响。结果表明，CB掺杂后，加剧了静电纺丝过程中TiO₂与PAN的化学反应，破坏了TiO₂(金红石态)的晶体结构。CB中的C原子与Ti原子发生配位反应，O—C—Ti键的数量增加，大量的■等化学键断裂，但是，对水仍具有较强的吸附性，其接触角约为26.55°,当油滴作为检测材料时，其接触角约为81.2°,具有一定的疏油性。     

工艺化学的发展及其在药物开发中的作用（二）

(接上期 )3 2　类视黄醇 X受体激动剂合成工艺巴 塞罗纳会议上第 2个工艺化学研究案例是由Lilly公司提出的 ,描述了治疗Ⅱ型糖尿病的一种新型类视黄醇 X受体 (RXR)激动剂的工艺开发。这项工作是Lilly公司与圣迭戈Ligand药品公司合作研究的一部分。Lilly公司介绍了代号为 4 116 2 9化合物的合成 ,该化合物是Ligand公司已上市治疗T 细胞淋巴瘤产品Targretin (bexarotene)的类似物。化合物4 116 2 9是由四氢萘通过环丙烷桥与对位取代的吡啶羧酸相连构成的。第一代合成工艺有 9步反应 ,总收率为 12 % ,中间体需要进行色谱纯化 ,环丙烷环…     

PP-g-MAH对尼龙6/炭黑复合材料性能和形貌的影响

以炭黑(CB)为导电填料,马来酸酐接枝聚丙烯(PP-g-MAH)为增韧剂,通过双螺杆挤出机和注射成型机制备了尼龙(PA)6/PP-g-MAH/CB复合材料,研究了PP-g-MAH含量对7.5%CB填充PA6力学性能、抗静电性能、热稳定性能和形貌的影响。结果表明,添加质量分数20%的PP-g-MAH可提高PA6/CB复合材料的拉伸强度、韧性、抗静电性能和热稳定性。PA6/PP-g-MAH/CB复合材料力学强度和热稳定性的提高源于PP-g-MAH产生的能量耗散以及CB,PP-g-MAH与PA6之间较好的界面粘附和PP-g-MAH均匀细化分散在PA6/CB中。PP-g-MAH改变了CB在共混物中的选择性分布,使PA6/CB的表面电阻率和体积电阻率分别下降5个和3个数量级。     

β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344对3T3-L1前脂肪细胞分化的影响

目的观察β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344对3T3-L1前脂肪细胞分化及相关基因mRNA转录的影响,并探讨其抗肥胖的作用机制。方法将3T3-L1前脂肪细胞分为4组:空白对照组、常规分化组、BRL37344处理组、常规分化+BRL37344组。采用油红O染色法初步判断各组脂肪细胞的分化情况,RT-PCR法检测各组脂肪细胞分化过程中过氧化物酶体增殖物激活受体γ2(Peroxisome proliferators activated receptorγ2,PPARγ2)、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(Adipocyte fatty acidbinding protein,aP2)、脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein lipase,LPL)基因mRNA的转录水平。结果经不同浓度的BRL37344处理8 d后,3T3-L1前脂肪细胞中PPARγ2、aP2、LPL基因mRNA的转录水平均下调,且呈剂量依赖性,其中10-7mol/L BRL37344作用明显;在不同的分化时间点,经10-7mol/L BRL37344处理后,细胞分化相关基因与相应对照组相比,均呈下调趋势(P<0.05)。结论β3肾上腺素能受体激动剂BRL37344可能通过下调脂肪细胞分化相关基因的转录,抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化。     

从分子结构角度解析氟吡呋喃酮及其新颖的丁烯酸内酯药效团

正烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是重要的杀虫剂作用靶标,在昆虫中枢神经系统(CNS)的快速兴奋性突触传递中起到重要作用。作用于nAChR的杀虫剂市场份额逐年增长(2012年占全球农药市场的29%)。杀虫剂抗性作用委员会(IRAC;国际作物生命协会专家委员会;http://www.irac—online.org)根据杀虫剂的作用机制将作用于昆虫nAChR.的配体分为3类,第1类是烟碱乙酰胆碱受体突触后膜激动剂(IRAC MOA分类4A:新烟碱类杀虫剂,4B:尼古丁,4C:氟啶虫胺腈);第2类是烟碱乙酰胆碱受体变构调节     

CNT/CB填充PE材料正电温度系数特性的研究

研究了炭黑（CB）和碳纳米管（CNT）／CB复合填充聚乙烯（PE）体系的正电温度系数（PTC）特征，初步考察了CNT含量、CNT与CB配比对体系PTC性能的影响，并与CB／PE体系进行了比较。结果表明：添加10％（w）的CNT时，室温电阻保持不变，而体系的PTC强度发生明显的变化；改变CNT与CB的配比，体系的PTC强度和室温电阻都发生了明显的变化，均随CNT含量的增加而增加。     

高脂喂养SD大鼠体内花生四烯酸乙醇胺水平及Ⅰ型大麻素受体表达的变化

目的探讨高脂饮食诱导肥胖SD大鼠脂肪代谢紊乱对内源性大麻素系统(endocannabinoid system,ECS)的影响及其机制。方法建立高脂饮食诱导肥胖SD大鼠模型,每周称量大鼠体重;采用酶比色法测定大鼠血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平;高效液相色谱法检测大鼠血浆中大麻内源性配体花生四烯酸乙醇胺(anandamide,AEA)的含量;Western blot法检测大鼠附睾脂肪组织中Ⅰ型大麻素受体(cannabinoid receptorⅠ,CB1)的表达。结果大鼠经高脂饮食持续喂养8周,体重均不同程度增加;血清中TC、TG、LDL-C和血浆中AEA水平均显著升高(P0.05);附睾脂肪组织中CB1的表达量也显著增加(P0.05)。结论通过高脂饲料成功诱导SD大鼠的TC、TG和LDL-C升高,使大鼠产生高脂血症;大鼠血清AEA水平和血浆中CB1表达的显著变化表明肥胖大鼠体内ECS在肥胖过程中发生了显著改变,本研究在一定程度上建立了ECS与肥胖之间的联系。