对乙酰氨基酚-2-13C的合成及表征

以乙酸-2-~(13)C与N,N'-羰基二咪唑为原料,反应得到中间体N-乙酰基咪唑-2-~(13)C,该中间体进一步与对氨基苯酚反应得到对乙酰氨基酚-2-~(13)C。考察了反应温度和反应时间对对乙酰氨基酚-2-~(13)C收率的影响。结果表明:合成产物的最佳反应温度和时间分别为40℃和12h。产物经GC-MS、FTIR、1HNMR和~(13)CNMR进行结构表征。对乙酰氨基酚-2-~(13)C的气相色谱纯度99%,同位素丰度为98.7%,总产率为87%,合成的产物可作为同位素内标物在定量分析测试中使用。     

2-甲氧基-3-异丁基吡嗪-(甲氧基-~(13)C)的合成研究

近年来,稳定同位素示踪技术在代谢组学的研究中起到了重要作用。以亮氨酰胺盐酸盐为原料,与乙二醛发生环化反应得到中间体2-羟基-3-异丁基吡嗪,再通过氯化反应制备2-氯-3-异丁基吡嗪,在碱性条件下和同位素标记甲醇-~(13)C发生缩合反应得到目标化合物。合成路线避免中间体由烯醇式变为酮式,避免得到目标产物的同分异构体,且操作简单,工艺流程短,副产物少,收率可达70%以上,~(13)C同位素丰度稀释低。产物经HPLC、MS、~1HNMR和~(13)CNMR表征,结果表明:化学纯度99%,同位素丰度98.8 atom%~(13)C。     

苯甲酸-~(13)C合成研究

以溴苯为原料,和镁反应制得格式试剂后与~(13)CO_2反应,酸化后生成苯甲酸-~(13)C。以消耗的~(13)CO_2计算,苯甲酸-~(13)C收率为77.5%。产品结构经质谱和核磁共振波谱等表征确定,纯度99.2%,同位素丰度98.4 atom%~(13)C。     

双标记1-氨基乙内酰脲盐酸盐-(2-~(13)C,~(15)N_3)的合成

以氨基脲盐酸盐-(2-13C,15 N3)为原料,经与苯甲醛缩合,在乙醇钠催化作用下,与氯乙酸乙酯缩合环化制得1-苯亚甲基氨基乙内酰脲,最后盐酸水解,制得1-氨基乙内酰脲盐酸盐-(2-13 C,15 N3)。合成路线优势在于反应条件温和,产物总收率高于65%。产品经IR、HPLC、NMR和MS表征结果表明:化学纯度>98.4%,13C同位素丰度>98%,15 N同位素丰度>99%。     

双标记尿嘧啶核苷-(~(13)C,~(15)N_2)的合成研究

设计了以无水苯为溶剂,双标记尿素-(~(13)C,~(15)N_2)和丙炔酸为原料进行环化反应,粗品经脱色和重结晶后得到双标记尿嘧啶-(~(13)C,~(15)N_2)。在Ar气氛下,双标记尿嘧啶-(~(13)C,~(15)N_2)和1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-β-D-呋喃核糖反应,经处理后得到的中间体1-(2,3,5-三苯甲酰氧基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶-(~(13)C,~(15)N_2)用氨水水解,即可得到双标记尿嘧啶核苷-(~(13)C,~(15)N_2)。该方法操作简单,中间体只需简单纯化,各步反应收率高,并且~(13)C、~(15)N同位素丰度不被稀释。产物经高效液相色谱法(HPLC)、MS、~1H NMR和~(13)C NMR表征,结果表明,双标记尿嘧啶核苷-(~(13)C,~(15)N_2)质量分数98%,~(15)N同位素丰度98%,~(13)C同位素丰度98%。     

稳定同位素标记莨菪亭-2-~(13)C的合成

以2,4,5-三甲氧基苯甲醛和乙酰氯-2-13C为原料,经3步反应合成目标化合物。以原料乙酰氯-2-13C计算,目标化合物总收率为26%,产品经LC-MS、1HNMR、13CNMR、IR检测,化学纯度99%,13C同位素丰度为98.5 atom%。     

13C1-对乙酰氨基酚（-CO13CH3）的合成及结构表征

2-13C1-乙酸与N,N''-羰基二咪唑反应得到了中间体13C1-N-乙酰基咪唑（—CO13CH3），该中间体进一步与对氨基苯酚反应得到13C1-对乙酰氨基酚（—CO13CH3）。考察了反应温度和反应时间两个因素对13C1-对乙酰氨基酚收率的影响。结果表明，合成产物的最佳反应温度和时间分别为40 ℃和12 h。产物经GC-MS、FTIR、1HNMR和13CNMR进行结构表征及含量测定。化学纯度>99%，同位素丰度>98.7%，总产率为87%，标记合成的产物可作为同位素内标物在定量分析测试中使用。     

同位素标记胞嘧啶的合成研究

设计了以正丁醇为溶剂,氰基乙醛缩二乙醇和同位素标记尿素混合回流反应,再在酸作用下进行环化反应制备得到标题化合物。设计的合成路线操作简单、工艺流程短、副产物少,收率可达80%,同位素丰度没有降低。产物经HPLC、IR、MS、1HNMR和13CNMR表征。结果表明,化学纯度99%,同位素丰度98 atom%。     

稳定同位素~(15)N标记2-甲基-5-硝基咪唑的合成与表征

以15NH3和H15NO3作为同位素原料,经两步反应得到目标产物15N标记2-甲基-5-硝基咪唑。收率以15NH3计,为58%,经液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、气体同位素质谱计(MAT-271)等对其纯度和丰度进行表征,纯度99.5%,丰度99%,可作为制备15N标记硝基咪唑类药物内标检测试剂的合成前体。     

氘代氨基甲酸酯类化合物的合成与表征

设计了以有机酚为原料制备氘代氨基甲酸酯类化合物的合成路线。有机酚(Ⅰa~Ⅰc)在Na OH催化作用下,经与三光气(BTC)反应,合成了中间体氯甲酸酯(Ⅱa~Ⅱc),再与一甲胺-D3-盐酸盐缩合反应,制得目标化合物(Ⅲa'~Ⅲc')。设计的合成路线避免使用异氰酸酯,且操作简单,工艺流程短,副产物少,收率可达60%以上,氘同位素丰度没有降低。产物经HPLC、MS、1HNMR和13CNMR表征,结果表明,化学纯度99%,氘同位素丰度99 atom%。     

3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成研究

3-碘-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺是合成很多活性分子的母核结构。以3-氨基-4-氰基吡唑为原料,经过关环、碘取代反应、N-烷基化反应得到该标题化合物,3步反应总收率79.6%。其中间体及产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR、ESI-MS表征。并着重考察了N-烷基化反应条件,确定适宜条件为:物料比为n_(溴代异丙烷)∶n_(化合物4)=5∶1;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺;反应温度为100℃;反应时间5h。在该反应条件下,产物1的优化收率为83.6%。     

头孢西酮中间体的合成研究

以3,5-二氯吡啶为原料,经4步反应制得头孢西酮中间体3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸。原料经硝化、还原、重氮化水解、缩合反应制得产物。对各步单元反应进行了条件优化,得到了最优反应条件,4步反应收率为57.6%,HPLC含量为97.5%。反应产物结构经~1HNMR和~(13)CNMR确证,整个合成工艺简单、收率高,具有很好的工业应用前景。     

(Z或E)-4-氯-2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺-3-氧代丁酸的合成研究

以2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸、磺酰氯为起始原料,在一定条件下经过反应、处理,得到(顺式或反式)即(Z或E)-4-氯-2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺-3-氧代丁酸。通过红外、核磁共振对其结构进行了表征。较佳工艺条件:原料摩尔比n(2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸)∶n(磺酰氯)=1∶1.4,在50~55℃反应5~6 h,反应完调节体系pH值为6.5±0.1,顺式、反式异构体产品分离效果达到99%以上,收率分别是24%和48%,纯度均为98%。     

(S)-1-((4-甲酰基苯基)甲基)-5-氧代四氢吡咯-2-羧酸甲酯的合成

以对羟甲基苯甲醛和三甲基氯硅烷为原料,在碘化钠催化作用下对苄位羟基进行卤代,卤化产物与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐在碳酸钾作为缚酸剂条件下环化,得到目标产物(S)-1-((4-甲酰基苯基)甲基)-5-氧代四氢吡咯-2-羧酸甲酯。考察了物料配比、反应温度等不同因素对反应的影响。优化条件下反应总收率为57.5%。目标化合物结构经~1HNMR、~(13)C NMR、GC-MS确证。     

4,4’-二硝基均二苯脲-d_8的合成

以苯-d_6为原料,经溴代、硝基化、钯催化芳基化偶联等反应,高效合成了4,4’-二硝基均二苯脲-d_8,优化了关键的钯催化尿素与4-硝基溴苯-d_4的偶联反应,总收率为22%。产物结构经~(13)CNMR、IR、MS表征,化学纯度为98.6%,同位素丰度大于98%,可作为家禽类肉制品兽药残留检测用的稳定同位素标记内标药物。     

液相色谱-质谱联用法测定动物血浆中~(15)N标记氨基酸的同位素丰度

建立了液相色谱-质谱联用(LC-MS)测定血浆中稳定同位素~(15)N标记的甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和尿素同位素丰度的方法。待测动物血浆样品经丙酮提取,氮吹浓缩后,用液相色谱电喷雾质谱(LC-ESI-MS)进行检测。以乙腈和质量分数为0.2%甲酸水溶液为流动相进行洗脱,经亲水色谱柱分离,在选择离子模式(SIM)下监测特定质荷比的上述四种待测物,依据测得的峰强度计算每种待测物的同位素丰度。通过对已知同位素丰度的甘氨酸-~(15)N、谷氨酸-~(15)N、天冬氨酸-~(15)N和尿素-15N2进行验证,相对偏差在0.7%以内。方法具有样品前处理简单、检测耗时少、表征结果准确,一次进样可同时测定血浆中稳定同位素标记甘氨酸-~(15)N、谷氨酸-~(15)N、天冬氨酸-~(15)N和尿素-15N2的同位素丰度等优点。     

氟菌唑代谢物FM-6-1的合成与表征

氟菌唑代谢物4-氯-α,α,α-三氟-N-(1-氨基-2-丙氧基亚乙基)-氧-甲苯胺(FM-6-1)的合成方法目前尚无文献报道,以2-氨基-5-氯三氟甲苯为原料,经氯化、缩合、氯化、胺化4步反应合成目标产物,4步反应总收率达60%。目标产物经~1HNMR、~(19)FNMR、~(13)CNMR、HRMS表征确认。该路线具有原料廉价易得、操作简单、后处理方便、收率较高等优点,通过高效液相色谱确认化学纯度达到99%以上,可以作为农残检测标准品用于食品安全检测和环境监测领域。     

N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺的合成

以3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(2)和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸(3)为原料,经过缩合反应得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺(4),然后经过酸性条件下脱乙二醇保护得到N-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代环戊烷甲酰胺(1),产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR和ESI-MS确证。并确定脱乙二醇反应条件为:反应温度25℃,反应时间30min,在该条件下产物收率72.6%。     

甲萘威-(甲基-D3)的合成

设计了以α-萘酚为原料,在NaOH催化作用下,经与三光气(BTC)反应,合成了中间体氯甲酸萘酯,再与一甲胺-D3-盐酸盐缩合反应,制得目标产物.合成路线优势在于避免使用剧毒物光气和异氰酸酯,且操作简单,工艺流程短,副产物少,收率可达75％以上,氘标记同位素丰度不稀释.产品经HPLC、IR、MS、1 HNMR和13CNMR表征,结果表明:化学纯度＞99.5％,氘标记同位素丰度＞99.6％.     

6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲酸乙酯的高效合成

以高藜芦胺为原料,先与草酸二乙酯酰胺化,再经一锅法反应关环、氧化制得6,7-二甲氧基-异喹啉-1-甲酸乙酯,并对反应条件进行优化筛选,反应条件优化后总收率达86.4%。产物及中间体结构经1H NMR、13C NMR鉴定。操作简单、反应条件温和,具有工业应用前景。