CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响

目的:观察CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响。方法:选择行心脏瓣膜置换术并首次服用华法林的少数民族患者100例,于每日16:00时给予华法林,起始剂量2.5mg/d,3d后根据国际标准化比值(INR)调整剂量。应用基因芯片法检测其CYP2C9、VKORC1-1639AG、VKORC1+1173CT基因多态性,并记录患者使用华法林的初始剂量和INR达标时间,观察患者发生INR>3.0以及严重出血或栓塞等不良事件的发生率。结果:100例患者中,VKORC1-1639AA(VKORC1+1173TT)型患者39例,VKORC1-1639AG(VKORC1+1173CT)型患者51例,VKORC1-1639GG(VKORC1+1173CC)型患者10例;CYP2C9基因*1*1型74例,*1*2型9例,*1*3型14例,*3*3型3例。CYP2C9基因*1*1和*1*2型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于CYP2C9基因*1*3和*3*3型患者,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639AG和GG基因型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于VKORC1-1639AA基因型患者(P<0.05);仅VKORC1基因变异的患者的INR首次达标时间和用药剂量显著多于两个基因均无变异和仅CYP2C9基因变异的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素,新疆维吾尔族和哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,在服用华法林前进行基因检测具有重要意义。     

临床药师参与基因导向的华法林个体化抗凝治疗实践

目的：探讨基因检测在华法林个体化抗凝治疗中的应用价值。方法：临床药师对2例心脏机械瓣膜置换术患者实施基因导向的华法林个体化抗凝治疗。结果：1例患者基因型为CYP2C9*3（CC）,VKORC1-1639AA,而另一例患者为CYP2C9*3（AA）,VKORC1-1639GA。2例患者因基因性不同导致华法林给药剂量及疗效产生明显差异。结论： 华法林剂量及疗效受到CYP2C9和VKORC1基因多态性影响。临床药师通过对患者进行CYP2C9和VKORC1基因检测并实施个体化抗凝治疗,可缩短华法林抗凝达标时间,提高华法林抗凝治疗成功率,也充分体现了临床药师的价值。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2 基因多态性在中国心房颤动群体中的表达,分析其对房颤患者华法林谷浓度及维持剂量的影响。 方法 收集75例房颤患者的华法林血样,采用HPLC-UV法测定其谷浓度,PCR-RFLP法检测VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622)和CYP2C19*2基因分型。明确基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响。结果 华法林稳态谷浓度在0.5~<1.0μg?mL-1 、1.0~2.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1范围时,其临床有效率（69.23%,82.6%,63.41%）显著高于0. 5μg?mL-1以下浓度范围(48.39%)（P<0.05）,且0.5~<1.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1浓度范围华法林的临床有效率相近（P>0.05）。VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2等位基因频率分别为8.65%、7.35%、20%、30%。VKORC1位点AA型、CYP4F2位点CC型患者华法林稳态谷浓度分别低于AG/GG及 CT/TT型患者（P<0.01）,而CYP2C9*3、CYP2C19*2各基因型间对华法林稳态谷浓度无显著差异（P>0.05）。携带AG/GG、CT/ TT型和野生型（*1/*1）基因型的患者,华法林维持剂量分别高于携带AA型、CC型和杂合型（*1/*3）的患者（P <0.01）,而CYP2C19*2各基因型间与华法林维持剂量无显著差异（P >0.05）。结论 VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2基因多态性显著影响房颤患者华法林的维持剂量,且VKORC1(-1639G/A)、CYP4F2(rs2108622)基因多态性与房颤患者华法林谷浓度密切相关。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。     

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0～3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。     

华法林个体化剂量调整模型的建立和应用

目的:通过观察机械瓣膜置换术患者基线信息及CYP2C9、VKORC1基因多态性与术后个体华法林维持剂量的关系,建立剂量调整的模型.方法:按照设定标准纳入111例患者,以控制术后国际标准化比值(INR)在1.5～2.5为目标,调整合适的华法林维持剂量.采用PCR-RFLP(酶切)和测序技术对患者CYP2C9*3、VKORC1-1173、VKORC1-1639进行基因多态性检测,结合患者基线信息,多元逐步回归分析拟合得华法林剂量模型,并进行验证.结果:患者基线信息中年龄、身高与华法林剂量相关;VKORC1-1639位点GA型患者所需华法林剂量显著高于AA型患者.拟合得到给药模型为D=-1.034+1.229XVKORC1-1639-0.022A+0.021H.30例患者验证表明模型剂量(2.8529±0.6601)mg比平均实际剂量(3.1507±1.2940)mg偏低,t检验P＜0.05,具有显著性差异,剂量差异为(0.2978±0.6339)mg.结论:模型可以解释35.8%的华法林剂量差异,该公式计算出的华法林剂量可以提高华法林抗凝初始阶段给药的精确性,提高患者用药安全性.     

基因多态性对HVR患者华法林起始抗凝效果的影响

目的：观察心脏瓣膜置换术后患者基线信息和CYP2C9＊3、VKORC1-1639A／G基因多态性与术后华法林初始抗凝效果的关系。方法：收集患者的遗传信息和人口统计学信息,同时记录测得的INR值、华法林剂量、达标天数等。结果：纳入的172例患者中,VKORC1-1639AG型患者达到目标INR的时间与AA型相比约延长79．6％;CYP2C9＊1／＊3型患者达到目标INR的时间与＊1／＊1型相比约缩短50．9％;大部分VKORC1-1639AA（77．6％）和CYP2C9＊1／＊1（68．2％）基因型患者能够在术后第7日达到目标INR值;VKORC1-1639AG突变杂合子患者只有23％术后第7日达到目标INR值,且无抗凝过度现象;CYP2C9＊1／＊3突变杂合子患者全部达到目标INR值,且较易引起抗凝过度。结论：华法林起始抗凝阶段,VKORC1-1639AG突变型患者更难达到目标INR值,CYP2C9＊1／＊3突变型患者更易达到目标INR值。患者用药前可进行基因型检测,预测华法林用药剂量。     

CYP2C9和VKORCl基因多态性对肺栓塞患者华法林维持剂量的影响

目的 研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林维持剂量的影响.方法 对108例INR已稳定达标的中国肺栓塞患者,采用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORCl-1639A＞G位点基因型.记录患者的年龄、性别、体重、身高及华法林日平均剂量.结果 VKORCl -1639AG或GG基因型患者华法林稳定日均剂量明显高于AA基因型患者(5.81±1.93vs 3.33±1.11mg,P ＜0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者华法林稳定日均剂量低于无变异的患者(2.57±1.31 vs 3.97±1.67mg,P＜0.001);包括患者性别、年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林稳定剂量预测模型可解释51.1％左右的华法林稳定剂量个体差异(R2=0.511,P＜0.001).结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者个体化应用华法林有一定的临床意义.     

CYP2C9、VKORC1基因多态性对华法令抗凝治疗维持剂量的影响

目的：研究细胞色素P4502C9基因（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）在华法令抗凝治疗患者的多态性分布,并探讨其对抗凝剂量的影响。方法：收集74例服用华法令抗凝治疗病人的外周血,测定其凝血酶原时间国际标准化比值（INR）和CYP2C9、VKORC1基因类型,探讨基因多态性的分布特点,以及华法令维持剂量与基因多态性的关系。结果：CYP2C9基因分布主要为野生型,突变型较少,抗凝治疗的维持剂量野生型组与突变组无明显差别。 VKORC1基因型的分布AA型为主,AG型较少,GG型未见,抗凝治疗的维持剂量AG组明显高于AA组。结论：CYP2C9、VKORC1基因在中国汉族人群中具有遗传多态性, VKORC1基因的多态性在华法令抗凝治疗中具有显著意义。     

Pharmacokinetic and pharmacodynamic variation associated with VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms in Thai patients taking warfarin

We investigated the influence of genetic polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin and established an equation for predicting the maintenance dose of warfarin in the Thai population using genetic and non-genetic factors. The CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1 C1173T and VKORC1 G-1639A genotypes were detected by realtime PCR using fluorogenic hybridization probes. The associations between genetic and demographic factors with respect to warfarin dosage were analyzed. CYP2C9 polymorphisms affect warfarin metabolism as shown by a significant difference in warfarin clearance, whereas VKORC1 genotypes cause a significant difference in warfarin sensitivity index (INR:Cp). The mean weekly warfarin dose was significantly different among different VKORC1 and CYP2C9 genotypes. Patients with the VKORC1 BB haplotype and CYP2C9*1/*1 required about twice the warfarin dose compared to those with the VKORC1 AA haplotype and CYP2C9*1/*1. Using stepwise multiple linear regression, clinical factors (age and weight) and genetic factors (CYP2C9 and VKORC1) could explain about 53.8% of the variance of the warfarin maintenance dose. CYP2C9 and VKORC1 genotypes played an important role in the inter-individual variation in warfarin maintenance dose in a Thai population.     

基因与临床因素对华法林剂量的影响研究

目的:探讨中国汉族人群相关基因多态性以及患者临床因素对华法林剂量的影响。方法:采用限制性片段长度多态性技术和碱基淬灭探针技术,检测197名心脏机械瓣膜置换术后患者的VKORC1rs9923231、CYP2C9rs1057910以及CYP4F2rs2108622单核苷酸多态性,结合患者临床特征,分析对华法林剂量的影响。结果:VKORC1rs9923231、CYP2C9rs1057910和CYP4F2rs2108622基因多态性及年龄、体质量对华法林剂量的影响在统计学上有显著性差异(P<0.05),并解释了45.2%的华法林剂量差异。结论:中国汉族人群VKORC1rs9923231、CYP2C9rs1057910和CYP4F2rs2108622以及体质量和年龄都是影响华法林剂量的因素。     

中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究

目的：评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。方法：按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。结果：性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响（P＞0.05）。华法林剂量与年龄呈负相关（r=-0.155,P=0.027）;与身高、体质量呈正相关（r=0.166、0.190,P=0.009、0.003）。CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异（P＜0.01）。拟合得到华法林给药模型D=2.855－1.173×CYP2C9（AC）＋0.020×W－0.024×A＋4.064×VKORC1（GG）＋1.486×VKORC1（GA）。结论：华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9＊3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。     

细胞色素P450酶2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量影响分析

目的 分析细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量的影响。方法 选取自2015年3月—2017年12月期间于漯河市中心医院行瓣膜置换术后口服华法林的127例患者为研究对象。采用PCR-RFLP法分别检测其CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的华法林日均服用剂量、血浆总浓度及游离浓度。对不同基因型及临床特征与华法林日常服用剂量进行直线相关及多元回归分析。结果 华法林日均服用剂量对比,CYP2C9（1061A/C）基因型AA患者显著高于基因型AC患者（P<0.05）,VKORC1（1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。华法林血浆总浓度及游离浓度对比, VKORC1 （1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。女性患者的华法林日均服用剂量显著低于男性患者（P<0.05）,≥70岁和60～69岁患者显著低于60岁以下各年龄段（P<0.05）。直线相关分析及多元回归分析结果提示,华法日均服用剂量与CYP2C9、VKORC1基因型和年龄、性别相关（P<0.05）。结论 CYP2C9和VKORC1基因多态性与瓣膜置换术后华法林日常服用剂量个体化相关,同时年龄和性别也是影响因素之一。     

Influence of CYP2C9 and vitamin k oxide reductase complex (VKORC)1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose

Polymorphisms in cytochrome P450 (CYP) 2C9 and the vitamin K oxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) greatly affect the maintenance dose of warfarin. To prevent adverse events, immediate dose adjustment is required. The purpose of this study was to investigate the influence of these polymorphisms on the time taken to determine the warfarin maintenance dose for individual patients, and to assess the advantages of genotype-based dosing on initial anticoagulant therapy. We analyzed the genotypes of CYP2C9 and VKORC1 from 72 patients. The number of days taken to determine the maintenance dose was compared with the genotypes. The time taken to determine the maintenance dose of warfarin in group A (CYP2C9*1/*1, VKORC1 -1639AA), B (*1/*1, - 1639GA), C (*1/*3, - 1639AA), and D (*1/*3, - 1639GA) patients was 19 +/- 19, 28 +/- 28, 27 +/- 20 and 7 days, respectively. We analyzed the relationship between the initial dose of warfarin and the number of days required to determine the maintenance dose based on the VKORC1 genotypes. Patients with the VKORC1 - 1639AA genotype and who were initially treated with more than 3mg warfarin, required approximately 2 weeks for the maintenance dose to be determined. Patients with the VKORC1 - 1639GA genotype and the same initial warfarin dosage required approximately a month; however, patients initially treated with 5 mg of warfarin only required 9.5 +/- 5.3 days. We found a tendency that the time taken to determine the warfarin maintenance dose depends on the genotypes. Genotype-based dosing may improve initial anticoagulant therapy.     

VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响

目的:探讨中国汉族人群VKORC1、CYP2C9、CYP4F2和EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响。方法:采用限制性片段多态性技术和碱基淬灭探针技术检测197名心脏机械瓣膜置换术后患者的VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566的基因多态性,结合患者的临床特征,分析各因素对华法林剂量的影响。结果:VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622、EPHX1 rs2292566基因多态性以及体重和年龄分别解释了30.2%、7.0%、2.8%、3.6%、1.9%和1.7%的华法林个体剂量差异,多因素联合可解释46.7%的华法林个体剂量差异。结论:VKORC1-1639G>A和CYP2C9 1075A>C基因多态性是影响华法林稳定剂量重要的遗传因素;CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566基因多态性以及年龄、体重对华法林的稳定剂量有影响,但较小。