"NAVIGATOR"研究简介与评议——那格列奈和缬沙坦对糖耐量受损预后的研究

NAVIGATOR(Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research)[1] 是评价降糖药物那格列奈和降压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对糖耐量受损(IGT)患者预后干预的试验研究,主要包括四方面的内容:①那格列奈是否阻止或延缓IGT发展成为2型糖尿病;②缬沙坦是否阻止或延缓IGT患者发展成为2型糖尿病;③那格列奈是否阻止或延缓IGT患者心血管事件的发生;④缬沙坦是否阻止或延缓IGT患者心血管事件的发生.     

NAVIGATOR研究:缬沙坦延缓糖耐量受损患者进展为2型糖尿病的进程

NAVIGATOR研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析困研究，该研究主要目的是观察糖耐量受损患者使用短效促胰岛素分泌药物（nateglinide，那格列奈）或阻断肾素血管紧张素系统药物（valsartan，缬沙坦）是否降低糖尿病及心血管事件。该项研究共入选9036例糖耐量受损（IGT）患者，     

糖耐量受损人群糖尿病发生和心血管疾病预防研究——NAVIGATOR研究结果解读

NAVIGATOR研究结果已于2010年3月14日在第59届美国心脏病学会年会(ACC)上公布,新英格兰杂志也在网上同步发表.本研究比较了存在心血管危险因素或心血管疾病的糖耐量受损(IGT)人群中,那格列奈以及缬沙坦对于新发糖尿病以及心血管事件共同主要终点的作用.结果显示同样在生活方式干预下,与安慰剂组相比,缬沙坦组新发糖尿病风险降低14%;那格列奈组新发糖尿病及心血管事件没有降低.对此结果,本文将进行深入解读.糖尿病预防,任重而道远.     

糖耐量减低的药物干预

我国成年糖尿病前期患病人群庞大,且以IGT患者为主。IGT不仅是T2DM的高危因素,还与糖尿病微血管并发症及大血管并发症密切相关。干预IGT,阻止或延缓其发展为糖尿病已成为当务之急。当单纯生活方式干预无法达到预期的糖尿病预防目标时,应考虑采用药物进行治疗。本文将对IGT的病理生理机制、IGT药物干预的有效性、安全性及药物经济学作一综述。     

葡萄糖耐量受损需要干预吗？

葡萄糖耐量受损（IGT）是最主要的糖调节异常,在糖尿病前期人群中占有较大的比例。IGT人群是2型糖尿病最重要和最需要重点关注的高危人群,如果不进行积极有效的干预,每年有10％～15％的IGT患者会进展为2型糖尿病。如进行积极干预,则可以延缓这一进程,甚至实现逆转。IGT人群也是心血管疾病的高危人群,来自临床的数据表明,IGT人群罹患各种心血管疾病的风险要显著高于糖代谢正常的正常人群。因此,对于IGT人群,必须给予积极和有效的干预,从而达到预防糖尿病和减低心血管事件风险的目的。干预IGT,首选生活方式干预,当单独采取生活方式干预无法达到预期目标时,可采取药物干预措施。     

阿卡波糖心血管评估(ACE)试验依据与设计

心血管疾病(CVD)患者和糖耐量减低(IGT)者患2型糖尿病(T2DM)的风险较高.生活方式的调整或药物干预可以延缓T2DM的进展,但没有证据表明它们能够降低该人群的心血管风险.阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂,能够降低餐后血糖;其被证明能够使T2DM风险降低25％,并有可能降低无CVD的IGT受试者的心血管风险.阿卡波糖心血管评估(ACE)试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、二级预防试验,受试者为7500例患有冠心病(定义为既往心肌梗死、不稳定型心绞痛或当前稳定的心绞痛)并伴有IGT且年龄≥50岁的患者.以1∶1的比例将患者随机分组,分别在标准CVD治疗药物基础上服用阿卡波糖50 mg,每天3次或相匹配的安慰剂.排除标准包括糖尿病病史、过去3个月内发生过心血管事件、NYHAⅢ/Ⅳ级心力衰竭、重度肝病和重度肾功能损害.本研究在中国内地和中国香港的约150家医院内进行.主要复合心血管终点是至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中的时间.次要终点包括全因死亡和新发T2DM.ACE是一项对CVD进行二级预防的研究,用于评估冠心病患者和IGT者在标准心血管治疗的基础上加用阿卡波糖的效果.CVD的治疗与干预标准包括合理使用能降低心血管风险因素的药物,例如β肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板药物和降血脂药物.在高血糖症患者中,血糖可能是另一个可调节的风险因素.流行病学证据表明,IGT会导致CVD发病率和死亡率上升,尽管其程度低于T2DM患者.餐后高血糖是餐后血糖代谢障碍的一个指标,它是心血管事件的一个独立的预测因子,因为负荷后血糖值与心血管事件的相关性比空腹血糖值更强,即使在非糖尿病受试者中也是这样.餐后代谢障碍影响动脉粥样硬化与CVD的机制包含多种因素.体内血糖的急性上升会诱导内皮功能障碍,可能是通过氧化应激引起.急性高血糖症也与血栓形成的激活以及炎性级联反应相关.用药物治疗来降低餐后高血糖会导致CVD的替代指标下降.在之前未用药物而被随机分配接受瑞格列奈(一种短效促泌剂,主要对餐后高血糖进行控制)或格列本脲(一种长效磺脲类药物)的患者中,使用瑞格列奈的患者C反应蛋白和白细胞介素-6的下降程度较大,颈动脉内-中膜厚度指标也是如此.阿卡波糖能够通过延缓碳水化合物的消化和吸收,降低餐后高血糖,改善内皮功能障碍,降低炎性指标(包括细胞核因子-κB活化及其核转位以及C反应蛋白),减少凝血因子(纤维蛋白原和凝血素),减少低密度脂蛋白氧化,降低颈动脉内-中膜厚度.相比那格列奈,阿卡波糖餐后血流量介导的血管扩张改善更显著.它也会放大二肽基肽酶-4抑制剂阿格列汀的降血糖效应.IGT者中进行的降糖药物临床试验大都集中在预防T2DM上,而对心血管结局鲜有关注.STOP-NIDDM试验(1429名IGT受试者被随机分配阿卡波糖或安慰剂)显示,在平均3.3年的随访期后,阿卡波糖降低T2DM风险25％.后续分析也显示心肌梗死风险以及预先指定的任一心血管事件风险下降,但只有47名受试者发生了CVD.一项关于阿卡波糖的荟萃分析提示,阿卡波糖能显著降低T2DM患者的心肌梗死风险和心血管死亡、卒中、外周动脉疾病、心绞痛、心力衰竭和血管重建的风险.这些数据支持了该假设:使用阿卡波糖降低餐后高血糖能够消除IGT者的高CVD风险.目前为止唯一的有关降低餐后血糖药物的前瞻性CVD结局试验NAVIGATOR显示,那格列奈对心血管结局没有影响.ORION试验(增大基础胰岛素用量以降低IGT者或早期T2DM患者的空腹血糖值)结果也显示对心血管结局没有影响.ACE试验的目的是确定阿卡波糖是否能够减少冠心病患者和IGT者中的心血管事件,其次要结局是T2DM的预防情况.     

做好糖尿病的“前期”工作

糖尿病前期可表现为糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）。IGT的诊断切点为餐后2小时血糖（2hPG）≥7.8mmol/L,〈11.1mmol/L;而IFG的诊断切点为空腹血糖（FPG）≥6.1mmol/L,〈7.1mmol/L。IGT和IFG患者发生心血管病变风险增高,有发展为糖尿病的高危险性,单纯降低IGT患者或IFG患者的血糖是否有益目前均无证据。糖尿病前期患者的糖调节已受损,大量的研究表明,糖尿病前期患者已存在糖尿病大血管和微血管病变的多种风险,因此早期干预意义重大。     

2型糖尿病及IGT人群心血管疾病的预防策略

第18次国际糖尿病联盟暨欧洲糖尿病研究协会第39届年会于2003年8月在法国巴黎召开。在本次会议中,来自中国的糖尿病专家与加拿大阿卡波糖预防2型糖尿病(STOP-NIDDM)研究的第二负责人R.Josse等有机会就有关议题进行了深入的研讨。大量流行病学资料表明,餐后高血糖与心血管死亡密切相关。通过降低餐后血糖是否能够预防2型糖尿病或糖耐量减低(IGT)人群中的心血管事件的发病,甚至可能降低心血管死亡风险?跨国多中心的STOP-NIDDM试验证实,阿卡波糖干预IGT人群,可降低2型糖尿病和高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发病危险。     

老年男性糖耐量低减的血管病变及相关因素

目的：观察老年男性糖耐量低减（IGT）患的血管病变及相关因素。方法：查体新发现的老年男性IGT患，共141例，与同一人群中糖耐量正常73例（NGT组）及新诊断的2型糖尿病患79例（DM组）作比较，观察冠心病、高血压、脑血管病、肥胖、尿白蛋白排出率（UAE）的患病率，并分析发生血管病变的相关因素。结果：IGT组与NGT组相比，合并高血压、脑血管病显增高，伴高甘油三酯（TG）血症、UAE增高显多于NGT组，但低于DM组。多元回归分析显示，UAE≥10μg/min、高TG血症是老年男性发生IGT的危险因素。结论：（1）老年男性IGT患合并高血压、脑血管病明显高于NGT人群，高TG血症和尿白蛋白排出增加的发生率高；（2）UAE增高、高TG血症是老年男性发生IGT的危险因素；（3）UAE，TG增高和血压升高是发生糖尿病的危险因素。     

2型糖尿病及IGT人群心血管疾病的预防策略

第18次国际糖尿病联盟暨欧洲糖尿病研究协会第39届年会于2003年8月在法国巴黎召开。在本次会议中，来自中国的糖尿病专家与加拿大阿卡波糖预防2型糖尿病(STOP—NIDDM)研究的第二负责人R．Josse等有机会就有关议题进行了深入的研讨。大量流行病学资料表明，餐后高血糖与心血管死亡密切相关。通过降低餐后血糖是否能够预防2型糖尿病或糖耐量减低(IGT)人群中的心血管事件的发病，甚至可能降低心血管死亡风险?跨国多中心的STOP-NIDDM试验证实，阿卡波糖干预IGT人群，可降低2型糖尿病和高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发病危险。     

生活方式干预对糖尿病前期人群心脑血管事件和死亡的影响大庆糖尿病预防长期随访研究北大核心CSCD

目的 探讨糖尿病前期人群强化生活方式干预对心脑血管事件及死亡的长期影响.方法 1986年入选大庆市519例糖耐量正常（NGT）者和577例糖耐量减低（IGT）者.IGT者被随机分到对照组和饮食、运动或饮食加运动干预组进行6年生活方式干预.通过问卷和系统病历查阅,跟踪调查随后23年间首次心血管事件（心肌梗死、卒中）和死亡状况.结果 IGT未干预组心血管事件发生率和死亡率最高（44.44％及20.00％）,NGT组最低（29.59％及7.52％）,IGT干预组居二者之间（37.84％及12.53％）.多因素分析调整基线年龄、性别、BMI、血压、吸烟和既往心血管事件的影响后,IGT未干预组的心血管病死亡率和心血管事件发生率为NGT组的1.89和1.38倍（HR=1.89,95％CI1.11～3.22;HR =1.38,95％CI1.01～1.90）.而IGT干预组的心血管病死亡率和心血管事件发生率与正常对照组相比差异均无统计学意义（HR=1.39,95％CI0.89 ～2.18及HR=1.25,95％CI0.98～1.59）.结论 IGT者心血管事件和死亡风险均显著高于NGT人群.数年生活方式干预可以减少长期心脑血管事件发生率和心血管病死亡率.     

高血压病伴代谢综合征患者463例的干预治疗研究

该文分析高血压病伴代谢综合征人群新发糖尿病的预测因素，同时评价较理想的降压药物以降低危险因素，防止糖尿病发生。方法：用随机平行对照临床试验，选轻、中度高血压病患者符合下列3项中2项者进入研究：1）腰围及（或）体质脂数（BMI）异常；2）甘油三酯（TG）及（或）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高；3）糖耐量异常（IGT）。     

糖耐量异常非药物治疗性干预的研究进展

糖耐量异常（Impaired Glucose Tolerance,IGT）是糖尿病发生、发展过程中的一个中间阶段,是发生糖尿病和心血管疾病的高危因素,在此阶段进行干预是防治糖尿病和心血管疾病的一个重要环节,已成为当今糖尿病和心血管领域的共识。据WHO总结资料显示IGT和糖尿病（diabetes mellitus,DM）患病率全球性增加,某些发展中国家由于经济发展,生活逐步现代化,IGT患病率增加更为明显。     

阿卡波糖对糖耐量低减患者血清游离脂肪酸谱的影响

糖耐量低减（IGT）是介于正常人群与2型糖尿病（T2DM）之间的糖代谢异常状态。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，现已证实其可延缓IGT向T2DM发展。为探讨阿卡波糖对IGT患者血清游离脂肪酸（FFA）谱的影响，我们进行了相关研究。现报告如下。     

阿卡波糖对糖耐量减低患者胰岛素敏感性和胰岛细胞功能的影响和评价

1糖耐量减低的概况和发病机制糖耐量减低(IGT)是临床最常见的糖调节异常(IGR)之一,是2型糖尿病发病的重要中间状态.研究表明,约60%的2型糖尿病患者在发病前5年甚至更早就已经存在IGT[1].IGT患者出现高血压、血脂异常、肥胖、高尿酸血症等心血管疾病(CVD)危险因素不仅显著高于普通人群,也高于空腹血糖异常(IFG)人群.文献还显示,不管是IGT人群,还是群体人群,餐后2小时血糖水平与死亡率均呈显著正相关关系[2],对IGT人群采取必要的干预措施,不仅可以延缓或阻止2型糖尿病的发生,还可以降低CVD所引起的危害,因此具有非常重要的临床意义.     

阿卡波糖对心血管疾病防治作用的研究进展

近年来,大量的研究表明糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)和2型糖尿病是心血管病变的等危症,而单纯严格控制血糖并不能有效地降低心血管疾病风险.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖具备预防IGT进展为2型糖尿病、降低IGT人群主要心血管事件发病率、心血管疾病发病率和病死率的作用.其作用机制除了控...     

阻断肾素血管紧张素系统防治2型糖尿病

最近的多项临床研究显示阻断肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system RAS）可以显著降低2型糖尿病的发病风险,并延缓其病程及并发症的出现.对高血压患者的CAPPP（卡托普利防治计划）和VALUE（缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究）等研究显示卡托普利或缬沙坦治疗后显著降低2型糖尿病的发病率。对老年患者的SCOPE（老年人认知与预后研究）显示坎地沙坦与安慰剂对照示糖尿病的发病率下降了25％。     

动态血糖监测系统的准确性评估

良好的血糖控制能延缓和（或）阻止糖尿病慢性并发症的发生。但是,不管是对1型还是2型糖尿病患者,良好的血糖控制是以严重的低血糖发生增加为前提条件,低血糖成为血糖控制达标的最大障碍。在糖化血红蛋白（HbA1c）控制良好的患者,常出现血糖波动,即出现不可预料的低血糖和高血糖;而且,低血糖尤其是无症状性低血糖,     

2型糖尿病患者发生低血糖症状的影响因素探讨

严格控制血糖虽然减少和延缓了糖尿病并发症的发生,但同时增加了低血糖的风险,一次严重的医源性低血糖或由此引起的心血管事件可能抵消患者一生把血糖维持在正常范围内所获得的益处,为了解严重低血糖的危险因素,减少和预防临床低血糖的发生,该研究对2型糖尿病（T2DM）患者按其有无因严重低血糖住院分为两组进行比较,对糖尿病患者发生严重低血糖的危险因素进行了探讨,从而达到预防或减少低血糖事件的发生具有重要的意义。     

荟萃文摘

禁烟可减少急性冠脉事件；严格血糖控制是一把“双刃剑”；胰岛素不如口服药？;；母乳喂养可降低孩子患2型糖尿病风险；二甲双胍可延缓高危人群向糖尿病患者发展