2,4,5-三氟苯乙酮的合成

2,4,5-三氟苯乙酮(1)是一种常用的医药中间体~[1-6],可用于合成治疗2型糖尿病的药物西格列汀(sitagliptin,商品名Januvia)等.1的合成方法主要有以下两种:①用1,2,4-三氟苯为原料,经付-克酞化反应得到,文献收率75 %~[6]或93%~[7];②用不易得到的2,4,5-三氟苯甲酞氯与乙氧基镁和丙二酸二乙酯反应得到,收率47%~[8].     

4-羟基-5,6,8-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯合成工艺改进

4-羟基-5,6,8-三甲氧基喹啉-2-羧酸乙酯(1)是合成白内障治疗药吡诺克辛(pirenoxine,cataline,白内停)的中间体。文献[1～3]以2,4,5-三甲氧基苯胺(2)为原料与丁酮二酸二乙酯(3)加成脱水,再脱醇环合而制得。其收率为30%[1]、42%[2]或57%[3](以2计)。本文以此合成路线合成1,改进后收率达64%(精制后54.4%)。在制备4时,反应结束后,文献用五氧化二磷干燥[3],或真空干燥24h[2]。本文改为将2和3在苯中回流,反应结束后共沸蒸除水份。环合反应的后处理,文献将液体石蜡分出后加石油醚过夜[2],或不分出液体石蜡直接加石油醚放置12h[3]。本文改为倾出液体…     

2-（二乙胺基）-N-（2，4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的合成

目的：研究2-（二乙胺基）-N-（2,4,6-三甲氧苯基）乙酰胺的简便合成方法。方法：以苯胺为起始原料合成1,3,5-三甲氧基苯,经硝化、还原、酰化、烷基化反应得到目标化合物。结果：目标化合物经。HNMR确认结构。结论：本合成方法具有原料易得、条件温和、操作简便等优点。     

碘佛醇的合成

对非离子型X线造影剂碘佛醇的合成进行了研究,以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(2)为原料,在N,N-二甲基乙酰胺中与氯乙酰氯反应,产物经碱性水解得5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(3),后者与氯乙醇反应生成5-(N-2-羟乙基)氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(5),产物无需纯化直接进入水解反应生成碘佛醇(1),再经丙二醇甲醚重结晶,纯度高于99%(HPLC法),反应总收率由39.3%(文献值)提高到66.8%.     

6,8-二甲基-5,7,4′-三羟基双氢黄酮合成的研究

6,8-二甲基-5,7,4′-三羟基双氢黄酮(Ⅴ,简称Farrerol)是从黑龙江省植物满山红(Rhododendron dauricum L.)叶中分离出的化痰有效成分之一。本文报道两种合成farrerol的方法:A法自2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯(Ⅰ)与对-乙氧羰基香豆酸酰氯(Ⅳ)进行Fries重排;环合反应,B法为化合物Ⅰ经2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯乙酮(ⅪⅤ)与对-羟基苯甲醛(Ⅻ)在乙二醇,硼酸中进行缩合。合成品farrerol为消旋体,与天然品的药理作用、毒性及临床效果一致。     

塞卡替尼的合成

目的:合成Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼,并对其工艺改进。方法:以2,4,6-三氟苯腈为原料,经氨解、水解、环合、取代得到塞卡替尼。结果:合成了塞卡替尼,目标产物结构经1H-NMR,MS确证,总收率为24.54%。结论:本方法具有可行性,适合工业化生产。     

6,8-二甲基-5,7,4′-三羟基双氢黄酮合成的研究

6,8-二甲基-5,7,4′-三羟基双氢黄酮(Ⅴ,简称Farrerol)是从黑龙江省植物满山红(Rhododendron dauricum L.)叶中分离出的化痰有效成分之一。本文报道两种合成farrerol的方法:A法自2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯(Ⅰ)与对-乙氧羰基香豆酸酰氯(Ⅳ)进行Fries重排;环合反应,B法为化合物Ⅰ经2,4,6-三羟基-3,5-二甲基苯乙酮(ⅪⅤ)与对-羟基苯甲醛(Ⅻ)在乙二醇,硼酸中进行缩合。合成品farrerol为消旋体,与天然品的药理作用、毒性及临床效果一致。     

环己基苯基甲酮的合成

环己基苯基甲酮(1)是合成镇痉药苯基环己基甲醇的重要中间体[1],文献报道的合成方法主要有三种:一、羰基化反应。(1)碘苯与碘环己烷在Pd-Zn-Cu催化下与一氧化碳在50℃反应24h,碘苯的转化率为42%,1的收率为63%[2];(2)甲基环戊烷与苯在HF和SbF5作用下与一氧化碳于0～20℃反?..     

盐酸丁咯地尔的合成

一个具有多种药理学作用的血管扩张剂 ,国外临床上主要用于治疗外周或脑动脉血管因微循环障碍造成的功能不全性疾病 [1 ]。近年国外临床报道 ,用本品治疗糖尿病引起的微循环障碍、预防冠脉堵塞后心肌缺血和预防手术后皮肤坏死等 ,都取得了良好的效果。本刊曾有合成 1的报道 [2 ]。本文参考文献 ,拟定了另一合成路线 ,以 1 -氯 -3 -溴丙烷为起始原料 ,经氰化 [3]、烃化 [4]合成中间体吡咯烷丁腈 ( 3 ) ,将间苯三酚 ( 4)甲基化得另一中间体 1 ,3 ,5-三甲氧基苯 ( 5) [5 ] ,最后将 3和 5经Hoesch反应制得 1 [5 ] 。在合成过程中 ,对各步反应条…     

2''''-脱氧-D-核糖的制备

2'-脱氧-D-核糖[1]是合成核苷类抗肿瘤、抗病毒药物的重要中间体[1-3],其制备可用赤藓糖为原料[4],但赤藓糖不易得,而且反应中的亲核试剂是     

新型碘造影剂STL-02的合成

目的:合成5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2,3-二羟基正丙基)-2,4,6-三碘-1,3-间苯二甲酰胺(STL-02)。方法:以3-氨基-5-(2,3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸为原料,依次经乙酰化、酰氯化、胺解、酯水解和甲基化等5步反应得到STL-02。结果:STL-02的结构经1H-NMR和MS确证,HPLC归一化法纯度≥98%。结论:STL-02值得进一步进行安全性评价。     

三唑氯安定的合成

三唑氯安定,化学名:8-氯-6-苯基-4-氢-1,2,4-均三唑[4,3-α][1,4]苯骈二氮杂(艹卓),是一种新型的安眠、镇静、抗惊厥药物。关于其合成方法文献已有不少报道,但一般步骤较多,所用原料品种多,产品收率低,我们考虑到原料的配套,生产安全和简化设备,采用如下的合成路线试制,取得了成功。     

苯甲酰甲酸及其酯的合成

苯甲酰甲酸(1)又称苯乙酮酸,是防治脑血栓和高血压药物的中间体[1～3]。其甲(乙)酯是治疗胃和十二指肠溃疡药物奥芬溴铵的中间体[4]。1属α-酮酸,容易氧化、脱羧、脱酮基,制取比较困难。文献报道的合成方法有扁桃酸微生物发酵氧化或苯乙炔经二氧化硒氧化[5,6]。也有用乙酸钯催化碘苯双羰基化反应制备的报道[7]。本文参考有关文献[8],应用相转移催化技术,在碱性条件下,用高锰酸钾氧化苯乙烯合成1,产率较好。酯化反应如用硫酸作催化剂,容易造成1的分解,降低产率。本文用TiO2/SO2-4固体超强酸(制法见文献[9])作催化剂合成1的甲酯、乙酯,操作…     

含氟咪唑酮系列衍生物的串联合成及其初步药理学研究

目的优化以含氟乙酰丙酸乙酯衍生物为原料一锅法合成3a-三氟甲基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮衍生物的方法,并对合成的衍生物进行初步的药理学研究。方法以含氟乙酰丙酸乙酯衍生物与二羰基酯类化合物为原料,通过Claisen酯缩合再脱羧的方法合成3a-三氟甲基-2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮类衍生物。初步药理学研究采用抗戊四唑(pentylenetetrazole,PTZ)实验对大鼠测定药物的抗惊厥活性;采用旋转法测定其神经毒性。结果成功合成5个含氟乙酰丙酸乙酯衍生物,并将其与一系列胺类化合物反应,一锅法合成了22个含氟氮杂双环化合物。初步药理结果显示:2,3,3a,4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-1-酮的ED50为50μmol/kg,保护指数(protection index,PI)为10.5(PI=TD50/ED50),显示较好的抗惊厥活性。结论本研究优化了反应条件,缩短了反应时间,提高了反应收率,合成的化合物均具有抗惊厥活性和神经毒性。     

2-丙基苯并咪唑的制备

2-丙基苯并咪唑(1)是合成奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的重要中间体[1],可以邻卤苯胺[2]、邻硝基苯胺[3]或邻苯二胺[4-6]为原料制得.前两种原料的反应总收率均小于65％.本研究参考相关文献[7,8],用邻苯二胺和正丁酸反应制得1(图1),并进行了工艺改进.     

碘帕醇的合成

5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯经N-酰化、酰胺化得到N,N'-双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2(S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,再经酸性脱乙酰基制得非离子型X射线造影剂碘帕醇,总收率约78%.     

2,5-二甲基苯酚的制备

2,5-二甲基苯酚是降血脂药吉非罗齐(gemfibrozil)的原料,国内有中试生产的报道[中国医药工业杂志信息版1992,(10):34],系用对二甲苯为原料,经硝化、还原、重氮化羟基取代三步合成。本文以同一原料,经磺化、碱熔制得。该方法未见报道,具有反应步骤少、工艺流程短、成本低等优点。     

2,3-二氯苯甲酸的合成

2,3-二氯苯甲酸(1)是一种常用的医药中间体[1,2].可由2,3-二氯碘苯经格氏反应后与干冰反应制得[1],但原料价格较贵.本文参考相关文献[3,4],用2,3-二氯苯胺(2)经重氮化、Sandmeyer反应制得2,3-二氯苄腈(3),再经浓硫酸水解即可制得1,总收率58%.反应式如下:     

β-内酰胺酶抑制剂——CP45899的工艺研究

CP45899是继克拉维酸以后,于1978年报道的又一新的有效的β-内酰胺酶抑制剂~[1],它对几种青霉素酶和头孢菌素酶具有不可逆的抑制作用,与β-内酰胺抗生素联合使用,具有明显的协同作用,对较多的耐药 菌均能降至抗生素敏感范围之内,与其他类型的β-内酰胺酶抑制剂比较,CP45899具有毒性低,稳定性高,制备容易,原料易得等优点。 据报道~[2～8],CP45899的合成以6-APA为原料主要有两条路线:     

N~1-(4-取代氨基-6-三氟甲基-2-嘧啶基)-N~3-(卤苯基)胍的合成及其抗丝虫作用

报道了N~1-[4＇-[3-(二烷胺基)甲基和3, 5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯胺基]-6-三氟甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-卤苯基)胍的合成。合成了24个化合物,经药理初筛表明,该类型化合物对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫有一定的杀灭作用。