伏立康唑所致肝功能损害的主动监测研究

目的: 探究伏立康唑致肝功能损害的真实世界发生率及影响因素,以期为临床合理应用伏立康唑提供参考。方法: 利用住院患者药品不良反应主动监测系统,筛选本院2018年1月至6月使用伏立康唑的住院患者,回顾性统计分析伏立康唑致肝功能损害的发生情况。 结果: 系统共监测251例患者,肝功能损害的总体发生率为12.35%,轻中度肝功能损害占87.09%。Spearman相关性分析和Logistic二项回归分析结果表明,肝功能损害与血浆谷浓度成正相关（P值分别为0.000,0.005）;且Spearman相关性分析显示血浆谷浓度大于5 mg/L,肝功能损害的发生率显著增加（P=0.000）。结论: 伏立康唑致肝功能损害发生率与血浆谷浓度有良好相关性,临床应用中需重点关注血药浓度大于5 mg/L者,以期减少肝损害风险。     

造血干细胞移植患者伏立康唑稳态谷浓度监测及其影响因素分析

目的：研究伏立康唑在造血干细胞移植患者中的稳态谷浓度（Cmin）分布特征，探讨影响其稳态Cmin的因素。方法：回顾性分析72例使用伏立康唑的患者，测定226份血清标本中伏立康唑稳态Cmin，收集患者的临床资料。采用SPSS22.0软件分析伏立康唑稳态Cmin与协变量（性别，年龄，体质量，中性粒细胞计数，Ｃ反应蛋白，白蛋白，肝肾功能，药物相互作用等）的相关性。结果：伏立康唑Cmin的平均值是（1.84±0.09）μg/mL，在有效血药浓度范围内占84.5%。年龄、白蛋白、总胆红素和C反应蛋白对伏立康唑血药浓度有显著性影响。联用激素并未降低患者的伏立康唑Cmin。伏立康唑用药前后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、直接胆红素有显著性差异。 结论：影响伏立康唑血药浓度因素较多，应加强血药浓度监测，提高治疗的有效性，减少药物毒副反应。     

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

目的:伏立康唑抗真菌活性强,抗真菌谱广,但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述,为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析,描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型,4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群,制定个性化给药方案尤为重要。     

重症患者体内米卡芬净暴露量有限采样法估算模型的建立

目的：建立超高效液相色谱法监测重症感染患者米卡芬净血药浓度，并采用有限采样法估算其AUC。方法：重症感染患者静脉输注米卡芬净150 mg，每日1次，输注时间为1 h，稳态后分别于给药前、给药后1、2、4、8、12和24 h收集患者血液样本，建立UPLC法测定米卡芬净血药浓度，并采用Phoenix WinNonlin 6.4软件计算药动学参数，用SPSS 22.0软件对2～4个采血点的药物浓度进行多元线性回归方程建立有限采样模型。结果：血浆中米卡芬净线性范围为1.0～50 mg/L（r2=0.994），定量下限为1.0 mg/L，米卡芬净提取回收率为73.20%，精密度相对标准偏差（RSD）均小于15%。分别采用2～4个时间点的血药浓度估算AUC，其中2个时间点的方案C4、C12，3个时间点的方案C4、C12、C24，4个时间点的方案C4、C8、C12、C24预测性能良好，r2分别为0.986，0.995，0.996。结合预测精准性和可操作性，推荐3个时间点方案，其方程为4.578+7.263×C4+9.684×C12+6.411×C24。结论：本研究建立的测定方法专属性强、准确度高，操作简便，灵敏度高，可用于临床米卡芬净血药浓度的测定，并通过所建立的有限采样模型推荐给药后4、12、24 h的浓度估算AUC0-24，为优化米卡芬净给药方案提供基础。     

羟氯喹治疗自身免疫性疾病血药浓度影响因素分析

目的: 研究羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ) 给药剂量、疗程、合并用药(激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤)及患者疾病类型、年龄、性别等因素对HCQ血药浓度的影响。方法: 病例来自安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科2017年7月至2018年6月长期(>6个月)服用HCQ的自身免疫性疾病患者,谷浓度标本为当天患者服药前抽取静脉血获得。采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography, HPLC)监测患者全血中HCQ的血药浓度。采用SPSS 16.0统计分析软件对相关数据进行统计学处理。结果: HCQ给药剂量为0.4 g/d时血药浓度较高;年龄超过50岁的病人及HCQ治疗疗程超过10年的患者,HCQ血药浓度明显高于其他各组,结果存在统计学差异(P<0.05),其他因素 (疾病类型、患者性别及合并用药) 对HCQ血药浓度无显著影响。且随着HCQ血药浓度增加,不良反应发生率增高。结论: HCQ的血药浓度主要受患者年龄、给药剂量及疗程的影响,0.4 g/d给药,HCQ血药浓度较高;高龄及长期用药患者,适当降低HCQ剂量即可达到相同治疗效果;可通过监测HCQ血药浓度调整给药剂量,以减轻不良反应。     

伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展

伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异。本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析。阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据。     

中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

脓毒症患者在接受持续血液透析滤过时哌拉西林他唑巴坦的药代动力学研究

目的: 分析接受持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）的脓毒症患者哌拉西林/他唑巴坦的药代动力学特点及其影响因素，为临床制定更加合理有效的给药方案提供参考。方法: 选取2014年6月到2016年5月间入住一综合性三级乙等医院重症监护病房接受持续肾脏替代治疗（CRRT）的脓毒症患者作为研究对象。30 min内给予患者首剂4.5 g哌拉西林/他唑巴坦后，采用高效液相色谱法分别对给药结束后0、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min的静脉血样进行药物浓度测定，采用无房室方法进行药动学分析，DAS 3.2.1软件计算药代学参数，采用线性回归分析患者特征及CRRT参数与药代动力学的关系。以给药后8 h内血药浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的时间大于50%（f%T_＞MIC＞50%）作为药效学达标的指标。结果: 总共纳入8名患者。CVVHDF均采用前稀释方式。哌拉西林和他唑巴坦的峰浓度（C _max）分别为116.11（98.03～152.29）和21.60（15.9～29.69） mg/L，分布容积（V _d）分别为1.05（0.70～1.56）和0.69（0.56～0.78）L/kg，清除半衰期（t _1/2）分别为4.79（3.30～8.27）和4.38（3.35～5.52）h，总清除率（CL）分别为7.67（5.66～9.71）和6.11（4.36～10.03）L/h。多因素分析提示哌拉西林的Cmax与置换液流速显著负相关（β：-0.854，95%CI：-0.148～-0.036，P=0.007），CL与废液流速显著正相关（β：0.883，95%CI：0.133～0.433，P=0.004）。 假设MIC≤16 mg/L时所有患者均达到药效学目标，当16 mg/L＜MIC＜32 mg/L时，仅有5名患者（62.5%）达标，而当MIC≥64 mg/L，则所有患者均未能达标。结论: 哌拉西林/他唑巴坦在脓毒症患者接受CVVHDF时无论是哌拉西林还是他唑巴坦均表现为C _max明显降低、t _1/2明显延长、CL降低，哌拉西林和他唑巴坦的CL和t _1/2基本一致。对于行CVVHDF的脓毒症患者，当细菌的MIC＞32 mg/L，首剂给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g可能剂量不足。     

酮康唑对家兔体内茶碱血药浓度及药动学参数的影响

目的 观察酮康唑对茶碱血药浓度及药动学参数的影响。方法 采用荧光偏振免疫分析法测定氨茶碱单用及与酮康唑合用后家兔体内茶碱血清浓度, 并对两组药动学参数进行统计学处理。结果 酮康唑可使氨茶碱血药浓度明显降低;合并用药组Vd 为4.70±1.48 L, AUC 为51.94±25.51 mg/(L·h), 对照组Vd 为1.39±0.61 L, AUC 为75.74±11.29 mg/(L·h), 两组相比有显著差异(P<0.01 和P<0.05), 其余药动学参数无显著变化。结论 两药合用时应调整氨茶碱的给药量, 并注意监测其血药浓度。     

伏立康唑注射剂临床应用情况及合理性分析

目的: 了解某医院伏立康唑注射剂的临床应用情况，分析药物使用的合理性。方法: 根据伏立康唑注射剂药品说明书，真菌感染治疗相关指南及参考文献制定合理性评价标准。利用医院HIS系统随机抽取某医院2016年1-12月份住院患者使用伏立康唑注射剂的病历，查阅病程记录及住院医嘱，进行合理性评价分析。结果: 本研究纳入的50份病历在伏立康唑注射剂给药途径、溶媒选用及溶媒用量方面均合理，但在用药指征、给药剂量、给药频次和给药疗程等方面存在不规范现象。结论: 该医院伏立康唑注射剂存在不合理使用现象，应进一步加强处方点评制度的实施，提高伏立康唑注射剂在临床的安全、合理使用。     

移植后高血压与他克莫司剂量及血药浓度的关系

目的: 调查肾移植患者服用他克莫司后高血压的发生率,并探讨移植后高血压与他克莫司的服用剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的相关性。方法: 选取以他克莫司进行治疗的肾移植患者200例,测量患者的血压。然后从中随机抽取53例高血压患者和53例正常血压患者,待患者服用他克莫司至少3 d后,运用微粒子酶免疫分析(MEIA) 法测定他克莫司谷浓度,分析他克莫司剂量、血药浓度与血压水平的相关性,并比较两组患者的他克莫司剂量、血药浓度及血药浓度/剂量的差异。结果: 在200例肾移植患者中,104例患者(52.0%)患有移植后高血压;他克莫司日剂量与患者的SBP呈正相关(r=0.216,P＜0.05),而剂量与DBP,血药浓度与血压水平均无相关性;高血压组他克莫司的服用剂量明显高于正常血压组[(3.11±1.49) mg/d∶(2.42±1.07) mg/d,P＜0.05];谷浓度两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05);高血压组患者的谷浓度/剂量明显低于正常血压组[(2.94±1.57) ng·d/mg·mL∶(3.95±3.02) ng·d/mg·mL,P＜0.05]。结论: 肾移植患者的SBP与他克莫司日剂量具有明显相关性,服用更高剂量他克莫司的患者更易发生高血压。     

甲泼尼龙和巴曲酶联合高压氧治疗突发性耳聋的临床研究

目的: 观察甲泼尼龙和巴曲酶联合高压氧对突发性耳聋的临床疗效和安全性,并探讨其对凝血功能和血管功能的作用机制。方法: 将92例突发性耳聋患者随机分为对照组和试验组,每组46例。对照组给予巴曲酶注射液首剂量10 BU,维持剂量5 BU,隔日1次,静脉注射+高压氧治疗;试验组给予甲泼尼龙琥珀酸钠注射液40 mg,qd,静脉注射+巴曲酶注射液+高压氧治疗。10 d后观察两组临床疗效和药物不良反应发生情况,比较两组患者血浆凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶时间（APTT）、可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）和细胞间粘附因子-1（ICAM-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、超氧化物歧化酶（SOD）、血栓素B₂（TXB₂）及血管内皮细胞钙黏蛋白（VE-cadherin）水平。结果: 试验组和对照组总有效率分别为97.83%（45/46例）和80.43%（37/46例）,差异有统计学意义（P<0.05）。试验组和对照组的PT分别为（20.34±3.21）和（15.18±2.13）s;APTT分别为（51.47±4.34）和（40.01±3.56）s;sVCAM-1分别为（113.35±20.76）和（172.14±21.37） μg/L;ICAM-1分别为（67.12±14.35）和（95.16±14.52）μg/L;VEGF分别为（92.75±15.36）和（75.12±14.18）μg/L;SOD分别为（133.47±11.69）和（112.37±10.43）ng/L;TXB₂分别为（198.74±16.31）和（237.15±17.17）ng/L;VE-cadherin分别为（3.02±0.57）和（4.41±0.59）mg/L;差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者的药物不良反应主要为胃肠道不适、头痛、皮肤瘙痒、心慌,试验组和对照组药物不良反应发生率分别为17.39%和15.22%(P＞0.05) 。结论: 甲泼尼龙和巴曲酶联合高压氧治疗突发性耳聋临床疗效显著,可改善凝血功能,修复血管损伤内皮,且安全性较好。     

吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效观察

目的: 探讨吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法: 对照组34例采用放疗进行治疗,观察组37例给予口服吉非替尼 250 mg/次,1次/日,比较两组的治疗总有效率、疾病控制率、不良反应发生率及治疗前后的血清糖蛋白型肺癌标志物(CA125)、粘蛋白型糖抗原(CA242)及癌胚抗原(CEA)水平的变化。结果: 观察组治疗总有效率和疾病控制率均高于对照组(χ²=3.903,χ²=4.214,P＜0.05);治疗后两组患者血清CA125、CA242及CEA水平均明显下降(P＜0.05,P＜0.01),观察组CA125和CEA低于对照组(P＜0.05);观察组不良反应发生率低于对照组,但两组差异无统计学意义(P＞0.05)。结论: 吉非替尼治疗老年中晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效确切,耐受性好,不良反应少,值得广泛推广。     

辛伐他汀治疗肾移植术后高脂血症患者

目的 研究辛伐他汀对肾移植术后高脂血症患者的疗效。方法 17例肾移植术后患者每日口服辛伐他汀10mg,持续时间1个月。口服辛伐他汀前后患者自肘静脉采血,以标准酶法在自动生化分析仪上测定血浆总胆固醇、甘油三酯浓度,并以特异性荧光偏振免疫法测定环孢素全血药物浓度。结果 17例肾移植术后患者在口服辛伐他汀每日10mg一个月后,血浆总胆固醇水平从8.47±2.18mmol/L显著降至7.59±3.28mmol/L(P<0.05),而甘油三酯水平基本不变,环孢素全血浓度从185.31±39.02ng/ml显著升高至257.33±57.78ng/ml(P<0.01),在口服辛伐他汀的21例患者无1例观察到严重药物不良反应。结论 小剂量的辛伐他汀能有效且比较安全地用于肾移植术后高脂血症患者。     

和胃止泻胶囊治疗腹泻患者的临床疗效和模型化评价

目的：进一步评价和胃止泻胶囊上市后扩大用药人群范围对腹泻患者的临床疗效和安全性，对和胃止泻胶囊治疗腹泻的疗效特征进行模型化评价并考察协变量对药效的影响。方法：采用多中心、前瞻性、开放、非对照性的临床研究设计方法，于2015年10月至2017年12月，在全国35家临床试验中心开展和胃止泻胶囊上市后临床安全性再评价研究。主要疗效指标为止泻有效率，次要疗效指标为腹泻复常率、腹泻复常时间、不成型大便次数和Leeds消化不良症状量表评分。采用非线性混合效应模型建立和胃止泻胶囊时间进程的药效学模型，考察协变量对药效参数的影响。安全性指标为不良事件和不良反应发生率及实验室检查指标。结果：纳入全分析集（FAS）分析的病例共2 285例，止泻有效率为90.8%，腹泻复常率为77.3%，腹泻复常中位时间均为3 d，用药后3 d Leeds消化不良症状量表评分减少3.6分。建模发现用药前每天便质不正常次数对模型参数Emax有显著的影响。最终模型参数Emax为6次/d，ET50为2.19 d。基线值对参数Emax的校正系数为1.61，即基线每增加1次/d，Emax值增加1.61次/d。试验期间共发生不良事件146例，不良事件发生率为6.39%，其中13例判断为不良反应，不良反应发生率为0.57%。试验期间共发生严重不良事件2例，严重不良事件发生率为0.09%，无严重不良反应发生。结论：和胃止泻胶囊能有效减少腹泻患者的腹泻次数，并且不良反应发生率较低，是一种值得推广的治疗药物。     

阿奇霉素联合盐酸氨溴索治疗小儿支原体肺炎合并急性支气管炎的临床研究

目的:观察阿奇霉素联合盐酸氨溴索治疗小儿支原体肺炎合并急性支气管炎的临床疗效和安全性。方法: 将104例小儿支原体肺炎合并急性支气管炎患儿随机分为对照组和试验组,每组52例。对照组给予阿奇霉素10 mg/kg,qd,静脉滴注;试验组给予阿奇霉素10 mg/kg+盐酸氨溴索15 mg,qd,静脉滴注,连读给药7 d。观察两组临床疗效和不良反应,比较两组患儿的血清超敏C-反应蛋白（hsCRP）、γ-干扰素（IFN-γ）、降钙素原（PCT）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平。结果: 试验组和对照组总有效率分别为96.15%（50/52例）和82.69%（43/52例）,差异有统计学意义（P<0.05）。试验组和对照组的hsCRP分别为（13.28±4.76）和（21.11±6.42）mg/L;IFN-γ分别为（8.45±3.62）和（20.36±5.12）ng/L;PCT分别为（4.02±2.07）和（7.46±2.13）μg/L;IgA分别为（2.17±0.43）和（4.03±0.52）μg/L;IgG分别为（8.14±1.31）和（12.32±1.65）μg/L;IgM分别为（0.86±0.28）和（1.20±0.39）μg/L;差异均有统计学意义（P<0.05）。药物不良反应主要为恶心、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、嗜睡等,试验组和对照组药物不良反应发生率分别为23.08%和19.23%（P>0.05）。 结论:阿奇霉素联合盐酸氨溴素治疗小儿支原体肺炎合并急性支气管炎临床疗效明确,可减轻患儿的炎症反应,改善免疫功能,且安全性较好。