抗癌药5-氟尿嘧啶-2′-脱氧核糖核苷合成路线改进

本文介绍了由5′-尿嘧啶核糖核苷酸二钠盐,经化学法脱磷酸,得尿嘧啶核糖核苷,在无水乙腈中与丙酰溴反应,得3′,5′-二丙酰-2′-脱氧-2′-溴代尿嘧啶核糖核苷,催化氢化脱溴,得3′,5′-O-二丙酰基-2′-脱氧尿嘧啶核糖核苷,用氟氮混合气氟化,甲醇-氨水脱保护基,制得5-氟尿嘧啶-2′-脱氧核糖核苷的方法。起始原料为味精厂综合利用产品。     

抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷合成研究

目的:合成抗肿瘤药物2′-脱氧-5-氟尿苷。方法:以5-氟尿嘧啶核苷为原料,经丙酰溴酰化溴代得2′-溴代-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,然后氢化得产物2′-脱氧-3,′5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷,最后经皂化合成2′-脱氧-5-氟尿苷。结果:以5-氟尿嘧啶核苷为起始原料经3步反应合成了2′-脱氧-5-氟尿苷。结论:本合成方法工艺简便,原料易得,条件温和,总收率为72.0%,适于工业制备。     

5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。方法2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-5-氟胞苷在三氯氧磷存在下与1,2,4-三唑缩合得到1-(2′,3′-O-二乙酰-5′-脱氧-β-D-呋喃核糖)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-(1H)-酮(3),后者用不同的亲核基团取代核苷C-4位上的三唑基团,制备一系列含有烷基胺、烷氧基和脒基的5′-脱氧-5-氟胞苷类衍生物。结果合成了15个未见报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、FAB-MS及元素分析确证。结论抗肿瘤活性测试表明,其中某些化合物的活性与对照药物卡培他滨相当,对肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌细胞显示出较好的抑制活性。     

二种双脱氧脱氢核苷的合成研究

目的:对双脱氧脱氢核苷的合成进行了研究。方法:以2′-脱氧核苷为原料,先用甲磺酰氯(MsCl)将3′5′-位羟基保护,然后在NaOH水溶液中形成3′5′-0-环状物,再与叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢核苷化合物。结果:合成了2′,3′-二脱氧-2′,3′-二脱氢尿苷(总收率34.4%)及2′,3′-二脱氧2′3′-二脱氢胸苷(总收率52.3%)。结论:产品经紫外可见光谱,质谱及核磁共振谱表征,结构确认,说明用此法合成嘧啶类双脱氧脱氢核苷是可行的。     

卡培他滨的合成工艺研究

目的:改进抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺。方法:5-氟胞嘧啶经硅烷化保护后与1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖缩合反应,得到2,3-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷,后者与氯甲酸正戊酯酰胺化反应后经过甲醇钠/甲醇体系脱保护得到卡培他滨,重点考察了硅烷化保护剂以及不同碱性体系对脱保护反应的影响。结果:采用以上工艺,四步反应合成了卡培他滨并通过~1H-NMR和MS确认。结论:成功改进了卡培他滨的合成工艺,提高了收率,质量可控,适合工业化生产。     

N4-烷基-5-甲基-2′-脱氧胞苷的合成

3′,5′-O-二苯甲酰胸苷在三氯氧磷存在的条件下与1,2,4-三唑缩合可得到1-(3′,5′-O-二苯甲酰-β-D-呋喃核糖)- 4-(1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基-嘧啶-2-(1H)-酮,再用不同的胺取代核苷C4上的三唑基团可制备一系列全新的N4-烷基取代的5-甲基胞苷.方法简便 ,收率高.     

地西他滨α-型异构体的制备

为对地西他滨产品中的有关物质进行定量控制,2-脱氧-D-核糖经甲基化及乙酰化反应得到1-O-甲基-2-脱氧-3,5-二-(O-乙酰基)-α,β-呋喃核糖,再与2,4-O,N-双三甲基硅烷基-1,3,5-三嗪(6)发生糖苷化反应后重结晶得到1-[3,5-二-(O-乙酰基)-2-脱氧-α-D-核糖]-5-氮杂胞嘧啶,最后经氨气脱保护得到地西他滨α-型异构体,并经X-单晶衍射确证结构。其中6可由5-氮杂胞嘧啶(5)经六甲基二硅烷胺保护得到。     

卡培他滨的合成

D-核糖经缩酮化、酯化、还原、水解和酰化反应制得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(7),7与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应,再与氯甲酸正戊酯进行酰胺化,最后水解去除乙酰基得到卡培他滨,总收率约21%。     

5-氟胞嘧啶核苷的合成

5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%～27%.本研究参考相关文献[3～6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),最后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.     

地西他滨的合成

2-脱氧-D-核糖在吡啶作用下与乙酐进行乙酰化,再在TMSOTf作用下与5-氮杂胞嘧啶偶联得1-（3,5-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-核糖）-5-氮杂胞嘧啶,最后经氨气脱保护、甲醇重结晶得抗肿瘤药地西他滨,总收率约32%。