单／双磷酸化酪氨酸底物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B相互作用分子动力学研究

目的：探索双磷酸化酪氨酸底物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）亲和能力比单磷酸化酪氨酸底物高的原因。方法：利用分子动力学模拟的方法来研究上述两种底物与PTP1B相互作用的差异。结果：双磷酸化酪氨酸底物和单磷酸化酪氨酸底物对PTP1B骨架运动影响模式相近。但双磷酸化酪氨酸底物可以增强底物与PTP1B的Asp48之间的形成氢键的概率。能量分解分析表明双磷酸化酪氨酸底物两个双磷酸化酪氨酸与PTP1B之间的强静电作用是导致双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B相互作用能的主要原因。结论：双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B比单磷酸化酪氨酸底物亲和力高的主要原因是双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B中Asp48强氢键作用以及双磷酸化酪氨酸底物的两个双磷酸化酪氨酸与PTP1B之间的强静电作用。     

川芎嗪心脑血管药理学研究进展

目的:综述川芎嗪对心脑血管作用的药理学研究进展.方法:查阅近年来有关文献,进行归纳总结.结果:川芎嗪对心脑血管疾病有显著疗效,其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、钙拮抗作用、调控凋亡相关基因c-fos和bcl-2的表达、影响细胞因子、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等.结论:川芎嗪具有多种药理作用,广泛用于心脑血管疾病的治疗.     

HIV-1蛋白酶与其抑制剂相互作用的分子动力学研究

目的:研究抑制剂利托那韦与HIV-1蛋白酶相互作用的分子识别机制。方法:利用HIV-1蛋白酶与利托那韦晶体结构复合物和HIV-1蛋白酶晶体结构进行4 ns的分子动力学模拟。结果:利托那韦对HIV-1蛋白酶骨架运动影响不大,与HIV-1蛋白酶Ile50、Asp128和Asp129形成稳定氢键作用。利托那韦与Asp25、Ala28、Asp29、Gly49、Ile50、Asp124、Asp128、Asp129、Gly148、Ile149、Val181和Ile183总相互作用能均较大。结论:HIV-1蛋白酶通过上述12个残基的非价键作用对利托那韦进行生物识别。     

HIV-1侵入细胞的机制及其相应环节抑制剂研究进展

 目的 综述了HIV-1侵入细胞的机制及近年来HIV-1侵入细胞抑制剂的研究现状。方法以近几年国内外有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论 HIV-1侵入靶细胞是一个多步过程,主要包括病毒吸附,协同受体结合,膜融合。针对这一过程设计的药物,可有效地阻断HIV-1侵入细胞,从而抑制病毒的感染。     

PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究

目的：设计并筛选过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ、δ（PPARα、γ、δ）三靶点激动剂,探讨其与三靶点相互作用情况。方法：根据PPARα、γ、δ三靶点激动剂2D药效团特征设计一系列小分子;通过分子对接方法对其进行虚拟筛选;应用分子动力学方法模拟其与PPARα、γ、δ的相互作用。结果：设计得到一系列苯氧乙酸类衍生物作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂;对接结果表明通过柔性的连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以与PPARα、γ、δ活性位点良好结合;分子动力学结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的,苯氧乙酸类衍生物可以在PPAR配体结合位点灵活波动并与受体AF-2螺旋周期性地形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象从而引导协同因子与受体结合来激动受体启动转录过程。结论：通过柔性连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂。     

川芎嗪二苯甲基哌嗪衍生物对ECV-304细胞氧化损伤的保护作用

目的：研究川芎嗪二苯甲基哌嗪衍生物对ECV-304细胞氧化损伤的保护作用。方法：用过氧化氢致ECV-304细胞损伤，以四甲基偶氮唑蓝（MTT）比色法检测细胞存活数量。结果：川芎嗪二苯甲基哌嗪衍生物具有对ECV-304细胞氧化损伤的保护作用，其活性比川芎嗪强。结论：川芎嗪二苯甲基哌嗪衍生物具有对ECV-304细胞氧化损伤的保护作用。     

5-氟胞嘧啶核苷的合成

5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%～27%.本研究参考相关文献[3～6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),最后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.     

HPLC法测定精氨酸布洛芬喷雾剂的含量

目的：建立精氨酸布洛芬喷雾剂的含量测定方法。方法：采用HPLC法测定精氨酸布洛芬喷雾剂中的精氨酸布洛芬含量,并进行方法学验证。色谱条件如下：使用Diamonsil—C18色谱柱;以甲醇-磷酸盐缓冲液（75：25）,用磷酸调pH至3．0为流动相;检测波长为220nm。结果：以HPLC法测定含量在0．290～0．400mg／ml范围内,峰面积与浓度呈良好的线性关系,r=0．9999,回收率为99．94％。结论：该方法简便、准确可靠、精密度良好,可作为精氨酸布洛芬喷雾剂的定量控制方法。     

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性位点Asp48突变理论研究

目的：利用点突变研究PTP1B中Asp48的重要性。方法：理论研究采用分子力学原理,使用HyperChem7．0的AMBER99力场。首先对门P1B中Asp48进行点突变,然后利用Polak—Ribiere共轭梯度法对复合物结构进行优化。计算优化结构的静电相互作用能、范德华相互作用能、二面角等指标,并通过比较突变后这些指标的变化,分析酶与底物的相互作用变化。结果：突变后活性位点的形状、PTP1B的空间构象及底物与催化相关残基的相互作用能均未发生显著变化。而D48K、D48I和D48T则导致底物与非催化相关残基的相互作用降低。结论：点突变对活性位点的形状、PTP1B的空间构象和催化活性的影响较小,但D48K、D48I和D48T会导致底物与PTP1B的结合能力下降。     

人朊蛋白Glu200残基突变的分子动力学研究

目的：探索Glu 200残基突变对人朊蛋白二级结构的影响。方法：从RCSB数据库下载人野生型和E200K突变型朊蛋白NMR结构,利用Desmond 9.0分子动力学软件包进行10ns分子动力学模拟。结果：E200K会使人朊蛋白α2和α3螺旋骨架氢键稳定程度下降,从而使上述两螺旋发生解旋现象。结论：人朊蛋白E200K突变会使朊蛋白本身二级结构稳定性下降,可能导致传染性海绵状脑病的发生。