采用人肿瘤类器官研究阻断Wnt信号治疗大肠癌的可行性

目的建立和优化大肠癌患者肿瘤类器官培养体系,为研究阻断Wnt信号治疗大肠癌提供新模型。方法选择大肠癌患者18例,收集癌组织及癌旁组织配对标本。采用定量PCR测定癌组织和癌旁组织Wnt3 m RNA和肠干细胞标记分子Lgr5、Ascl2的表达水平。术中采集肿瘤组织,使用类器官培养基培养肿瘤类器官。使用Wnt信号抑制剂IWP-2处理肿瘤类器官,观察IWP-2对肿瘤类器官形态、生长等的影响。结果定量PCR表明,与癌旁组织相比,肿瘤组织中的Wnt3表达水平较高[分别为(1.00±0.08)和(2.99±0.27),P0.01]。癌旁组织和肿瘤组织Lgr5[分别为(1.00±0.05)和(5.63±1.80),P0.01)]、Ascl2[分别为(1.00±0.39)和(4.03±0.33),P0.05]的表达水平也较高。IWP-2处理可显著抑制肿瘤类器官生长[未处理和处理后类器官面积分别为(10.02±1.34)×10~4m~2和(2.97±0.62)×10~4m~2,P0.01]。结论Wnt信号通路激活和大肠癌发生密切相关,抑制Wnt信号可有效抑制肿瘤细胞生长,可能是治疗大肠癌的一种有效方法。肿瘤类器官可以作为筛选大肠癌治疗药物的一种模型。     

Wnt2/β-catenin 信号通路及其在肿瘤中的作用

Wnt2基因是Wnt家族成员之一,定位于染色体7q31。Wnt2蛋白属于分泌型糖蛋白,蛋白大小约为40 kD,含有360个氨基酸残基。 Wnt2是Wnt信号通路的启动分子,通过自分泌或旁分泌方式发挥作用,通常激活经典的Wnt／β－cate-nin信号通路。研究表明Wnt2与胚胎发育、肿瘤的发生发展关系密切。 Wnt2 mRNA在胎儿的肺脏、肾脏以及胎盘有表达,但在成人的胃肠道却没有表达。 Wnt2是大鼠内胚层器官如前肠、肺发育的必要因素。 Wnt2与许多肿瘤的发生、增殖、侵袭、转移等许多生物学行为相关,有可能作为肿瘤诊断与治疗的靶点。本文将重点介绍近年来Wnt2信号通路研究进展,以及Wnt2通路与肿瘤的关系。     

Wnt信号通路抑制因子Dickkopf-3与肿瘤关系的研究进展

Wnt信号通路(Wnt通路)是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要的作用。Wnt通路的异常与多种肿瘤的发生或转移有关。研究发现Wnt拮抗剂Dkk-3(Dickkopf-3)可以拮抗Wnt通路,并与多种肿瘤相关,抑制Dkk-3可抑制肿瘤生长。因此,深入研究Dkk-3对肿瘤机制阐明和治疗具有重要意义。     

Wnt／β-catenin、TGF-β／Smads及RAS／MARK信号通路与大肠癌关系的研究进展

大肠癌在全球癌症死因中排第3,在发达国家比在发展中国家发病率高,且病死率高［1］。随着国人生活节奏和饮食结构改变,大肠癌在我国的发病率逐渐上升。大肠癌发病的过程是多阶段多步骤的,相关信号通路异常改变在此起着决定性作用,而Wnt／β-catenin、TGF-β／Smads、RAS／MARK信号通路的异常改变在大肠癌发病中较为常见,并在大肠癌的发生发展和侵袭转移等过程中起重要作用,而且这3个信号通路中的异常改变与大肠癌的预后密切相关,针对这些信号通路的治疗已取得一定成效。本文对以上3个信号通路对大肠癌的影响及其用于大肠癌诊断预后和干预治疗的近10年研究进展作一综述。     

Wnt5a与肿瘤的研究进展

Wnt信号通路参与成体细胞增殖、分化和凋亡过程。信号转导通路包括经典的Wnt通路和非经典Wnt/JNK通路及Wnt/Ca2＋通路等。信号转导通路出现异常导致肿瘤生成。Wnt基因最初是在小鼠的乳腺癌中发现的,目前在哺乳动物中已发现19个Wnt家族。其中Wnt5a主要介导非经典Wnt/Ca2＋通路,但也可以激活经典Wnt通路。Wnt5a的多种肿瘤中出现表达增高、降低或缺失。本文旨从Wnt5a的两面性、Wnt信号通路的调节和Wnt5a与肿瘤的关系三个方面进行综述。     

WIF-1研究进展

WIF-1是Wnt信号通路上的拮抗物之一,可以阻断Wnt的经典通路和非经典通路。目前在人类多种肿瘤的研究发现WIF-1表达异常。WIF-1（Wnt inhibitory factor-1）,sFRP（Frizzled related protein）和CER（Cerberus）属于Wnt拮抗物家族,通过直接与Wnt蛋白相连从而阻止Wnt与受体蛋白复合物相连,使细胞质中的β-catenin由于磷酸化而不能积累,进而阻断了经典通路和非经典通路。WIF-1可能与中胚层的发生以及肿瘤细胞的生长分化有关。Wnt家族其他成员已经被证实与早期冠心病、Ⅱ型糖尿病、肥胖症、骨质疏松症等相关。因此了解WIF-1在通路上的更多信息,解释WIF-1调节Wnt信号通路的机理和过程,为疾病治疗和预防以及药物开发提供新的方法。     

Wnt／β-catenin信号通路对骨关节炎发病和治疗的作用机制

Wnt/β-catenin信号通路是由一系列蛋白组成的一个复杂的蛋白网,它在肿瘤和胚胎的发育中发挥着重要作用.最近研究发现,Wnt/β-catenin信号通路激活导致软骨细胞分化成熟和软骨破坏;Wnt/β-catenin信号通路抑制导致软骨细胞凋亡和关节软骨破坏.该信号通路及其相关分子的异常改变均可能引起骨和软骨代谢的改变,导致骨关节炎的发生.本文就Wnt/β-catenin信号通路在骨关节炎中的发病机制和治疗研究进展进行综述.     

Wnt信号通路与肺癌

Wnt信号通路是一条在进化上十分保守的信号通路,在胚胎发育和中枢神经系统形成过程中起关键作用,调控着细胞的生长、迁移和分化.由于它在人类众多肿瘤的发生发展中广泛活化,与肿瘤的关系异常密切,因此Wnt信号通路与肿瘤关系也成为近年肿瘤研究的热点.本文就Wnt信号通路及在肺癌中的研究进展作一综述.     

Wnt信号通路与消化道肿瘤研究进展

Wnt信号通路是调控细胞生长增殖的重要通路之一,其成分不恰当地激活与肿瘤的发生、发展有关,尤其与消化道肿瘤的发生、发展密切相关。本文对Wnt信号通路在食管癌、胃癌、肝细胞癌、结直肠癌等的发生、发展的作用作简要综述,以探究其各组分及相互作用机制,为消化道肿瘤的治疗提供应用前景。     

Wnt 信号通路拮抗基因 SFRP 甲基化在大肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)已成为世界第三大常见的恶性肿瘤,在欧美国家,是仅次于肺癌的第二位癌症相关性死亡原因[1]。随着我国饮食结构、生活习惯和环境的改变,其发病率正逐年上升。从大肠正常黏膜经不典型增生发展到癌,是一个多阶段、多基因参与的过程,涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。近年[2]发现 Wnt 信号通路的异常活化与肿瘤形成密切相关,而 Wnt 信号通路抑制因子分泌型卷曲蛋白(Frizzled,Frz)受体相关蛋白(SFRP)是新近发现的与肿瘤发生相关的重要基因,是一种抑癌基因。 SFRP 与 Wnt 信号通路的特异性受体 Frz 竞争结合或形成无功能复合物从而抑制Wnt 的活动。本文就 Wnt 通路及其拮抗剂 SFRP 甲基化与大肠癌关系的研究进展作一综述。     

Wnt5a信号通路在肿瘤中作用机制

Wnt5a是非典型Wnt通路的重要成员,可与不同的受体结合,参与激活多个非典型的Wnt信号通路。Wnt5a信号通路在正常发育过程发挥着重要的作用,包括增殖、分化、迁移等。Wnt5a信号的异常激活或抑制则成为肿瘤发生发展中重要的一部分,可作为致癌基因或抑癌基因在不同的肿瘤中发挥不同的作用,本文将对Wnt5a信号在肿瘤中可能的作用机制进行综述。     

肿瘤干细胞及其Wnt信号通路在胃癌患者中的表达

目的通过研究肿瘤干细胞及其Wnt信号通路在慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎(伴肠化生或异型增生)、早期胃癌患者中的表达,来探讨肿瘤干细胞及其Wnt信号通路表达在胃癌患者中的作用机制。方法利用免疫组化技术分析了β-catenin和c-myc基因蛋白在慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎(伴肠化生或异型增生)、早期胃癌患者非炎症区组织中的表达,并对其进行比较。结果在早期胃癌组和慢性萎缩性胃炎组,β-catenin和c-myc基因蛋白的表达均明显高于慢性非萎缩胃炎组,P<0.05;但早期胃癌组和慢性萎缩性胃炎组相比,β-catenin和c-myc基因蛋白的表达无显著差异,P>0.05。结论胃癌与胃的癌前病变与β-catenin和c-myc基因蛋白的过表达密切相关,Wnt信号通路在胃癌患者发病中具有重要意义。     

肠上皮下肌成纤维细胞与大肠癌关系的研究

目的探讨肠上皮下肌成纤维细胞(ISEMF)分布,表达与大肠癌转移及预后之间的关系。方法应用免疫组化方法,采用α-平滑肌肌动蛋白(а-SMA)单克隆抗体检测ISEMF在20例正常对照者大肠黏膜及80例大肠癌中的分布和表达。结果 ISEMF主要分布于正常肠粘膜中下部,呈线状分布于腺体周围,在腺体底部与粘膜肌层形成连接;在所有大肠癌肠粘膜标本中均弥漫表达,广泛分布于间质各部分。а-SMA阳性及阳性面积之间的比例在肿瘤组织及正常肠粘膜组织中的表达分别为682154.84±510027.63和263541.57±135729.21,0.1976±0.0027和0.0799±0.0302;肿瘤组织中а-SMA表达阳性明显增高,两者有显著统计学差异(P<0.01)。结论大肠癌与正常大肠粘膜间质中ISEMF的分布存在明显差异,大肠癌肠粘膜间质中ISEMF的明显增加,提示ISEMF分布与肿瘤的组织学类型及大肠癌侵袭发展有关。     

Wnt 5a与肿瘤的研究进展

Wnt 5a是Wnt家族中的重要成员之一,在肿瘤的发生过程中起到了重要的作用。研究显示,Wnt 5a在不同肿瘤中发挥的作用可能有所不同,其基因在一些肿瘤细胞中高表达,似乎具有癌基因的潜能;而在另一些肿瘤细胞中Wnt 5a基因低表达,可能发挥着抑癌基因的作用。Wnt 5a在肿瘤细胞中发挥作用的机制可能与激活Wntβ-catenin经典信号通路或Wnt Ca2＋非经典信号通路有关。随着研究人员对Wnt 5a研究的不断深入,使得该基因逐渐成为了治疗癌症及判断预后的有效靶点。本文对Wnt5a在肿瘤发病机理中的研究进展综述如下。     

WNT信号转导在肝细胞癌发病中的作用

Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等一起组成了复杂的信号通路，它与胚胎正常发育、细胞的增殖与分化以及肿瘤形成密切相关。Wnt信号通路与肝细胞癌的关系，近年来受到广泛关注，得到了深入的研究。作者就Wnt信号通路及其调节蛋白之间相互作用，Wnt信号通路与肝细胞癌发生发展、血管形成、侵袭和转移等方面的关系作一综述。     

Wnt信号通路抑制因子Dickkopf-1在宫颈癌中的研究进展

Wnt信号通路的异常激活在肿瘤的发病和进展过程中发挥着重要作用。Dickkopf-1(DKK-1)作为Dickkopf家族中的一员,是经典Wnt信号通路的胞外拮抗剂。目前研究发现,经典Wnt信号通路和DKK-1参与宫颈癌的发生、发展,抗DKK-1中和抗体BHQ880治疗多发性骨髓瘤已经进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验。现就DKK-1在宫颈癌中的研究进展予以综述,为宫颈癌的诊断、治疗及预后判断提供一个新的、重要的生物学标志物。     

Wnt5a/Frizzled-2/Ca2+和Wnt3a/Frizzled通路的生理及病理学研究进展Research progress in physiology and pathology of Wnt5a/Frizzled-2/Ca2+ and Wnt3a/Frizzled pathways

Wnt信号通路是一种古老且高度保守的信号通路,由Wnt配体蛋白、Wnt受体及其相关附件组成。Wnt通路可分为依赖β-连环蛋白（β-catenin）的经典信号通路和非依赖β-catenin的非经典信号通路两大类。Wnt3a和Wnt5a可分别激活经典的Wnt/β-catenin通路和非经典的Wnt/ Ca²⁺信号通路。2种通路在神经和心血管等各系统中广泛分布,参与调控胚胎发育、细胞增殖分化和癌症等重要生理和病理过程。Wnt5a/Frizzled-2/Ca²⁺通路刺激成骨细胞和肺上皮细胞生成,维持成熟海马的突触可塑性和结构并营养神经元,加剧损伤后神经细胞和心肌细胞中的钙超载,维持心脏发育,在癌症的发生发展过程中起促进或抑制的双重作用。Wnt3a/Frizzled通路参与炎症反应并起抗炎作用,减少阿尔茨海默病等疾病中的神经元凋亡,与Frizzled-1或Frizzled-2结合可分别促进或抑制心脏成纤维细胞分化,促进肿瘤增殖、迁移和侵袭。现综述Wnt5a/Frizzled-2/Ca²⁺和Wnt3a/Frizzled信号通路在胚胎发育、炎症、神经系统、心血管系统和癌症发生过程中的异常激活和抑制引起的生理及病理变化以及对疾病的发生发展及修复的影响,为Wnt信号通路在多系统生理及病理状态下作为研究和治疗靶点提供思路。     

Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂与骨质疏松

Wnt/β-catenin信号通路是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要作用。目前的研究表明Wnt/β-catenin信号通路在骨代谢中发挥重要作用,该通路的异常与骨质疏松的发生有关。Wnt/β-catenin拮抗剂可以抑制Wnt/β-catenin信号通路,导致通路表达异常,进一步研究Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂,设计出阻断该通路拮抗剂的物质,可为骨质疏松的治疗提供一种新的途径。     

Wnt信号转导通路在肿瘤中的研究进展

Wnt信号转导通路具有传递生长刺激信号的作用，与细胞的发育、分化密切相关。Wnt信号转导通路的异常激活，可引起细胞异常增殖及分化而导致肿瘤的发生。另外，其信号转导通路在人类不同肿瘤中的作用是相互交织的，了解该通路在肿瘤发生过程中的转导及调控，有助于为临床诊断提供依据，为早期干预治疗提供方法。     

Wnt/β-catenin信号通路与microRNAs 在肺癌中的调控机制

微小核糖核酸(microRNAs)是一种保守性非编码小RNA,可以作为原癌基因或癌抑制基因。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路参与肿瘤细胞更新、增殖和分化,进而影响肿瘤的发生和演变。同样,microRNAs异常表达与肿瘤形成过程有关,近年来许多研究发现,microRNAs的异常表达可以通过介导Wnt/β-catenin信号通路激活和沉默来影响肺癌的发生、转移和耐药等过程,本文主要从Wnt/β-catenin信号通路中的相关microRNAs失常对肺癌发生、发展的影响方面做一综述,以期为临床上开发肺癌治疗的新型药物提供治疗靶点。