盐酸阿洛司琼的合成工艺改进

据文献报道，以3-甲氧甲酰基-2，4-二氧哌啶钠盐（2）为原料，采用两条不同的合成路线，成功地制备了盐酸阿洛司琼（alosetron，1）。路线一以化合物2与1-甲基-1-苯肼硫酸盐缩合得到5，6-二氢-4-(2-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮（3），再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼，总收率为10%。路线二以化合物2经脱竣制得2，4-哌啶二酮（5），与1-甲基-1-苯肼缩合制得3，再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼，总收率为23.7%。经IR、UV、^1H-NMR、^13C-NMR及MS测试确证目标化合物结构。     

盐酸阿洛司琼合成工艺改进

目的：改进盐酸阿洛司琼的合成工艺，以利于工业生产。方法：以２，４—哌啶二酮－３—羧酸甲酯与Ｎ—甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制２，３，４，５—四氢—５—甲基—１Ｈ—吡淀并［４、３—ｂ］吲哚—１—酮，然后甲基化，再与４—羟甲基—５—甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果：制得合格的盐酸阿洛司琼，总收率３８％。结论：经改进的工艺操作简便，比原工艺更易于工业化生产。     

盐酸阿洛司琼的合成

2,4-二氧代-3-哌啶甲酸甲酯钠盐脱羧后与N-甲摹苯肼缩合、环合、与4-羟甲基-5-甲基咪唑缩合，最后成盐制得盐酸阿洛司琼，总收率约40％。     

盐酸昂丹司琼有关物质B的合成

为了盐酸昂丹司琼的质控,合成了欧洲药典7.0中规定的有关物质B[6,6′-亚甲基双[9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮]]:用4,4′-二氨基二苯甲烷经重氮化及还原得到4,4′-二肼基二苯甲烷二盐酸盐,与1,3-环己二酮缩合后进行Fischer环合生成6,6′-亚甲基双(1,2,3,9-四氢4H-咔唑-4-酮),再经甲基化、与多聚甲醛进行羟醛缩合反应,最后与2-甲基咪唑进行Michael加成制得.     

盐酸昂丹司琼合成工艺优化

目的优化盐酸昂丹司琼的合成工艺。方法以1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料,经甲基化得9-甲基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(3),3与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、2-甲基咪唑经过"一锅烩"反应得到中间体9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮(4),4经成盐反应得到目标产物盐酸昂丹司琼。结果与结论目标化合物的结构经1H-NM R、M S谱确证,总收率为57.2%,该合成工艺步骤简便,收率较高,易于工业化生产。     

昂丹司琼的合成工艺改进

目的改进昂丹司琼的合成工艺。方法以1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮经N-甲基化、Mannich反应和缩合得止吐药昂丹司琼。结果取得较佳的工艺条件，总收率为43．9％。结论该方法易于工业化生产。     

盐酸雷莫司琼的合成工艺

目的研究盐酸雷莫司琼的合成工艺。方法主要是以4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐为中间体,经乙酰化、芳香环碳酰化制备1-乙酰基-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑,此化合物再经水解、拆分得到盐酸雷莫司琼。结果本工艺所得盐酸雷莫司琼总收率为21.2%。结论盐酸雷莫司琼的合成工艺稳定,操作简便,适合工业化生产。     

盐酸阿扎司琼的合成

水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原制得3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，与氯乙酰氯环合、甲基化、水解制得6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并嗯嗪-8-甲酸，再经氯化、与3-氨基奎宁环反应和成盐制得盐酸阿扎司琼，总收率37％。     

盐酸阿洛司琼的合成

以β－氨基丙到为原料,经酯化、酰胺化、环合、水解、缩合、环合、缩合并成盐制得盐酸阿洛司酮,总收率15．6％,并且改进了中间体8和11的提取分离及纯化工艺。操作简便,产品质量得到改善。     

盐酸维拉唑酮的合成方法改进

目的:改进盐酸维拉唑酮的合成工艺。方法:以5-溴水杨醛和溴代丙二酸二乙酯为原料,经醚化、环合、酰胺化、取代、水解制得中间体5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(7)。7再与3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(11)经取代和与盐酸成盐制得盐酸维拉唑酮。其中,11是用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯经酰化、还原得到的。结果:工艺的总收率为39.1%;盐酸维拉唑酮的结构经质谱、核磁共振谱确证。结论:该方法工艺简单,收率高,适合工业化生产。     

Industrial landmarks in the development of sustainable production processes for the β-lactam antibiotic key intermediate 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA)

Reflecting its importance as key intermediate for the large scale manufacture of β-lactam-type antibiotic drugs being widely used in antibacterial therapy, tremendous achievements have been made over the past decades in developing both, economically and ecologically attractive production routes for 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA). Representative achievements and industrial landmarks thereof are described in this review. With cephalosporin C a starting material being accessible through fermentation is readily available in bulk quantities. Initially a chemical production process in organic medium based on various reagents for protection group chemistry and acyclic amide activation served as the large scale production technology for transforming cephalosporin C into 7-ACA. Subsequently, a bi-enzymatic production in aqueous reaction medium based on the use of a D-amino acid oxidase for side chain modification and glutaryl acylase for side chain cleavage was developed. This biocatalytic approach also turned out as an industrial scale solution and dramatically reduced the amount of waste from 31 kg (for the "original chemical process") to less than 1 kg. The latest innovation has been the extension of the two-step bi-enzymatic process towards a one-step monoenzymatic process based on a direct cleavage of the acyclic amide bond of cephalosporin C by means of a cephalosporin C acylase. This alternative, economically efficient and sustainable biotechnological process has already been established on industrial scale in recent years. These biotechnological achievements represent industrial landmarks in biocatalysis and examples that modern biocatalysis can contribute to the development and implementation of highly economical as well as sustainable industrial manufacturing processes.     

(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺研究

目的 优化(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺。方法 以4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯和甘氨酸钠为起始原料,依次经过缩合、酯化、缩合、还原、水解反应得到(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸。结果 本合成工艺总收率约为61%。结论 本工艺简化了反应操作条件,降低了制备成本,提高了产率,更适合工业化生产。     

膜分离技术制备植酸的研究

应用离子交换与膜分离技术制备植酸，产品纯度高达８７％，不含高分子化合物，贮存稳定。产品收率从植酸盐法的７３．８％提高到８６．４％，成本也随之下降。本法操作简便，生产自动化程度高，尤适于较大规模生产。     

呋喃妥因的合成

目的合成标题化合物，并进行工艺改进。方法以5-硝基呋喃醛二乙酯和盐酸氨基海因为原料缩合得到呋喃妥因。结果总收率为87．8％，所得产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证了结构。结‘论该合成工艺具有原料易得。操作简便．易于工业化生产等特点。     

司氟沙星合成工艺研究

司氟沙星由２，３，４，５－四氟苯甲酸经硝化、酰氯化、缩合、环合、还原、水解、酰化，再与顺式２，６－二甲基哌嗪缩合、水解而得，工艺简便，反应条件温和，可用于工业化生产。     

托品酸的制备

托品酸(tropic acid,3-羟基-2-苯丙酸,1)是山莨菪碱(anisodamine)和托吡卡胺(tropicamide)的重要中间体。可由苯乙酸甲酯(2)和甲酸乙酯在醇钠作用下缩合得到的a-甲酰基苯乙酸甲酯经KBH4还原得托品酸甲酯(3),然后碱性水解得到,收率56%(全国原料药工艺汇编,1980. 1141)。本文用2和多聚甲醛在碳酸氢钠作用下缩合直接得到3[1],再经水解得到1(图1),操作简便,收率67.8%。实验部分托品酸甲酯(3)室温及氮气保护下将碳酸氢钠(0.17g,2mmol)、多聚甲醛(2.8g,0.09mol)、二甲亚砜(16ml)和苯乙酸甲酯(12g,0.08mol)混合后缓慢升温至34℃,保温反应1h后升温…     

氟罗沙星的合成

以6，7，8－三氟－1，4－二氢－4－氧代－3－喹啉酸乙酯为原料，经氟乙基化、与N－甲基哌嗪缩合和水解等3步反应制得氟罗沙星，总收率67．5％。工艺操作简单，适于工业生产。     

酒石酸唑吡坦的合成简

目的 优化酒石酸唑吡坦的合成工艺.方法 以6-甲基-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1,2-α]吡啶为起始原料,通过缩合、还原、甲酯化、胺解、成盐5步反应合成酒石酸唑吡坦.结果 酒石酸唑吡坦总收率由30％ ～ 35％提高到45％左右,副反应少,杂质简单.结论 优化后的合成工艺,操作简单、易行,工艺稳定,可满足工业化生产的要求.     

从“达菲”抗禽流感论医药技术创新价值

达菲作为预防及治疗禽流感的药物,2009年销售额达到30亿美元的高峰。罗氏公司的科学家以莽草酸代替奎尼酸,改善了达菲最初的生产过程,解决了大规模生产的原料供应问题,而莽草酸原料主要从原产于中国的八角中提取。由于有严密的专利保护,罗氏公司可独享这块市场。由此说明技术创新对医药企业发展的重要性,提示中国经济取得重大发展后,应大力开展医药领域的创新,壮大自己的民族医药企业。