一氧化氮对低氧性肺血管结构重建的调节作用及其机制

低氧性肺动脉高压是临床众多心肺疾病发生发展过程中重要病理生理环节。低氧性肺血管结构重建是低氧性肺动脉高压的重要病理基础 ,其主要特征为肺动脉中膜平滑肌细胞增生、肥大 ,中膜增厚 ;非肌型动脉及部分肌型动脉肌化 ,形成肌型动脉以及血管壁中细胞外基质增多。迄今为止 ,低氧性肺血管结构重建的形成机制尚未完全清楚。首先 ,低氧可直接促进血管壁细胞的增殖。其次 ,低氧刺激使肺血管内皮细胞结构和功能受损 ,破坏了内皮的屏障作用 ,使血液中的丝裂原进入血管壁 ,促进肺动脉平滑肌细胞增殖和外周血管的异常肌化。最后 ,内皮细胞和肺组织…     

阿托伐他汀预防大鼠慢性低氧性肺动脉高压的观察

目的探讨阿托伐他汀对大鼠慢性低氧性肺动脉高压的干预作用。方法采用慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型。30只大鼠随机分为常氧组、低氧组和低氧阿托伐他汀干预组。4周后观察肺动脉压及右心肥厚指数,HE染色和电镜观察各组大鼠肺组织病理和超微结构变化。结果低氧组大鼠平均肺动脉压力、右心肥厚指数高于正常组和阿托伐他汀干预组(P<0.05);光镜显示:4周后低氧组肺细小动脉血管壁平滑肌层明显增生,电镜下内皮细胞向管腔突起,胶原纤维增多,平滑肌细胞增生;而正常组、阿托伐他汀组大鼠肺组织血管壁的改变明显减轻。结论阿托伐他汀可减轻低氧性肺细小动脉血管平滑肌的增生,减轻血管重构,降低慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉压力。     

低氧诱导因子-1β在低氧性肺动脉高压大鼠肺内表达的研究

目的 观察低氧诱导因子-1β(HIF-1β)在低氧性肺动脉高压大鼠肺内的表达，探讨HIF-1在低氧性肺动脉高压发病机制中的作用。方法 建立低氧性肺动脉高压大鼠模型，采用地高辛标记的HIF-1β cRNA探针进行大鼠肺组织的Northern杂交和原位杂交。结果 低氧4周后大鼠肺动脉压增高，肺血管壁增厚，右心室重量增加。Northern杂交和原位杂交显示：对照组肺组织偶见微弱HIF-1β mRNA表达，低氧组HIF-1β mRNA强阳性，其主要部位为支气管上皮细胞(强阳性)、支气管周围增生淋巴组织(弱阳性)和肺泡壁细胞(弱阳性)，肺动脉上皮细胞和平滑肌细胞未见阳性反应。结论 慢性低氧可导致肺动脉高压和肺血管重建；HIF-1β在低氧性肺动脉高压大鼠肺内高水平表达，可能参与了低氧所致肺动脉的病理生理改变和肺动脉高压的形成。     

肺血管周细胞增生分化与慢性肺动脉高压发生的关系

为证实周细胞增生和分化与慢性肺动脉高压的关系,用ＭＴＴ法、流式细胞术及免疫组化分别检测低氧对培养的大鼠肺血管周细胞的增生及活性、细胞周期和增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ） 表达的影响。同时复制慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型,定量分析腺泡内肺动脉（ＩＡＰＡ）三种类型血管的构成比及其结构改变。结果表明,低氧组周细胞的ＭＴＴ和ＰＣＮＡ吸光度均较常氧组高。细胞周期中, 处于Ｇ０、Ｇ１ 期的细胞百分值, 低氧组较常氧组低, 但Ｓ期细胞百分值升高。低氧组大鼠ＩＡＰＡ内环肌型动脉构成比和α－ＳＭ－ａｃｔｉｎ 抗原表达的吸光度较常氧组者高。结论： 低氧促进肺血管周细胞的增生、分化可能是无肌型肺动脉肌化的重要细胞来源和慢性肺动脉高压发生的重要结构基础     

汉防己甲素对缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管形态学改变的影响

为考察汉防己甲素对常压低氧性肺动脉高压大鼠肺血管形态学改变的影响，作者采用缺氧性肺动脉高压大鼠模型研究汉防己甲素处理后肺小动脉的光镜和电镜改变，并进行形态计量学分析。结果显示缺氧性肺动脉高压大鼠肺小动脉变细，平滑肌细胞增生。图象分析发现肺小动脉外径变小，管壁厚度占外径的比例增大，血管壁面积占血管总面积增大，经汉防己甲素处理后，上述病变明显减轻。由此表明，汉防己甲素主要通过抑制肺小动脉胶原纤维的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化，使肺小动脉管腔狭窄明显减轻，肺动脉压降低，从而部分阻抑肺动脉高压的发展     

实验性低氧性肺血管改建的a－平滑肌肌动蛋白表达和超微结构观察

用ａ－ＳＭＡ免疫组化标记及透射电镜观察低氧对Ｈｉｌｌｔｏｐ大鼠肺血管床的影响，结果显示：肌性动脉ａ－ＳＭＡ阳性细胞分布范围增宽，强度增强，非肌性血管内膜下有阳性细胞出现；肺泡隔内出现ａ－ＳＭＡ阳性细胞；肺泡道的肺泡开口处ａ－ＳＭＡ阳性细胞增多且反应增强；肺血管密度增加；电镜显示肺间质中可见浆内有肌丝的肌纤维母细胞及成熟的平滑肌细胞。观察结果提示：低氧使肺血管床肌化延伸到远端微小血管；低氧性肺动脉高压形成关键因素并非平滑肌细胞增生而是微血管床中间型非肌性细胞呈收缩性表型转化。     

洛沙坦预防低氧性肺动脉高压的实验研究

目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦对低氧性肺动脉高压的预防作用。方法 将30只Wistar大鼠分为对照组、低氧组和低＋洛沙坦组,以常压低氧建立大鼠肺动脉高压模型,采用微导管法测定平均肺动脉压,对肺组织切片进行图象分析。结果 经3周常压低氧处理后,低氧组大鼠形成了明显的肺动脉高压、肺小动脉管壁增厚和右心室肥厚;低氧＋洛沙坦处理组,其平均肺动脉压升高、肺血管壁增厚以及右心室肥厚程度均明显低于低氧组,P＜0.01。结论 血管紧张素和系统在低低氧性肺动脉高压发病过程中发挥重要的作用,洛沙坦对低氧性肺动脉高压具有明显的预防作用。     

低氧性肺血管重建与生长因子的关系

肺血管结构重建在低氧性肺动脉高压的发病机制中具有重要作用,前者的主要致病因子均可直接或间接改变生长因子的表达,从而促进肺血管平滑肌细胞增生肥厚,导致肺动脉高压发生。现就近年来对有关生长因子与低氧性肺动脉高压关系的研究作一综述。     

低氧性肺血管重建与生长因子的关系

肺血管结构重建在低氧性肺动脉高压的发病机制中具有重要作用。前者的主要致病因子均可直接或间接改变生长因子的表达,从而促进肺血管平滑肌细胞增生肥厚,导致肺动脉高压发生。现就近年来对有关生长因子与低氧性肺动脉高压关系的研究作一综述。     

腺苷A2A受体基因敲除致小鼠肺动脉高压及低氧的诱导作用

目的 研究腺苷A2A受体基因敲除小鼠肺动脉压力变化、肺血管重构情况,及慢性低氧环境对其的影响,探讨A2A受体在肺动脉高压发生发展中的调节作用.方法 将A2A受体基因敲除小鼠(KO)及野生型小鼠(WT)随机分为常氧组和低氧组,低氧组置于低氧舱内(O2:9％～10％).2周后检测右心室收缩压(RVSP)、体循环压(SBP)、右心室/左心室加室间隔质量比(右心肥大指数)、肺组织HE染色、弹力纤维染色、透射电镜观察及免疫组化检测肺阻力血管平滑肌细胞肌动蛋白(α-SMA)和增殖细胞核抗原(PCNA)表达情况.结果 常氧环境下,与WT相比A2ARKO小鼠呈现:①RVSP升高,右心肥大指数增加;②肺阻力血管壁增厚,管腔减小;③血管壁PCNA阳性细胞增多,α-SMA表达增强;④肺细小动脉内皮细胞活化,平滑肌细胞、成纤维细胞肥大,胶原纤维大量沉积.低氧2周后,KO小鼠RVSP升高及肺阻力血管重构程度进一步加重.结论 A2AR在肺动脉高压及肺血管重构发生发展过程中起重要的调节作用,慢性低氧可诱导肺动脉高压及肺血管重构进一步加重.     

缺氧性肺动脉高压大鼠泡内肺动脉与右心室胶原表达及黄芪的干 …

目的 观察缺氧性肺动脉高压大鼠胞内肺动脉与右心室胶原表达及黄芪的干预作用,初步探讨其作用机制。方法 将雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠随机分为３组：（１）缺氧组：在常压缺氧舱内缺氧,每日１２小时,连续３周;（２）黄芪组：缺氧条件同缺氧组;自缺氧第一天起给大鼠每天腹腔注０．２ｍｌ黄芪注射液;（３）正常组对照组：室内空气正常饲养,用心导管和Ｆｉｃｋ’ｓ法测定肺动脉压和右心排血量,苦味酸天狼猩红染色切片观察泡内肺动     

Hypoxia-inducible factor-1 alpha regulates the role of vascular endothelial growth factor on pulmonary arteries of rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension

Background Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) is one of the pivotal mediators in the response of lungs to decreased oxygen availability, and increasingly has been implicated in the pathogenesis of pulmonary hypertension. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a downstream target gene of HIF-1α, plays an important role in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension and hypoxic pulmonary artery remodelling. In this study, we investigated the dynamic expression of HIF-1α and VEGF in pulmonary artery of rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension. Methods Forty male Wistar rats were exposed to hypoxia for 0, 3, 7, 14 or 21 days. Mean pulmonary arterial pressure (mPAP), vessel morphometry and right ventricle hypertrophy index (RVHI) were estimated. Lungs were inflated and fixed for in situ hybridisation and immunohistochemistry. Results mPAP values were significantly higher than the control values after 7days of hypoxia ［(18.4±0.4) mmHg, P&lt;0.05］. RVHI developed significantly after 14 days of hypoxia. Expression of HIF-1α protein increased in pulmonary arterial tunica intima of all hypoxic rats. In pulmonary arterial tunica media, HIF-1α protein was markedly increased by day 3 (0.20±0.02, P&lt;0.05), reached the peak by day 7, then declined after day 14 of hypoxia. HIF-1α mRNA increased significantly after day 14 of hypoxia （0.20±0.02, P&lt;0.05）. VEGF protein began to increase markedly after day 7 of hypoxia, reaching its peak around day 14 of hypoxia (0.15±0.02, P&lt;0.05). VEGF mRNA began to increase after day 7 of hypoxia, then remained more or less stable from day 7 onwards. VEGF mRNA is located mainly in tunica intima and tunica media, whereas VEGF protein is located predominantly in tunica intima. Linear analysis showed that HIF-1α mRNA, VEGF and mPAP were correlated with hypoxic pulmonary artery remodelling. HIF-1α mRNA was positively correlated with VEGF mRNA and protein (P&lt;0.01). Conclusion HIF-1α and VEGF are both involved in the pathogenesis of hypoxia-induced pulmonary hypertension in rats.     

Effect of tetrandrine on expression of bFGF in lung tissue of rat with chronic hypoxic pulmonary hypertension]

OBJECTIVE: To evaluate effect of tetrandrine (Tet) on chronic hypoxic pulmonary by observing expression of bFGF in lung tissue of rat with chronic hypoxic pulmonary hypertension. METHODS: 30 rats were divided into 3 groups: hypoxia group, hypoxia + Tet group and control group. On the 21st day of hypoxia, the hemodynamic parameters were measured and the intra acinar pulmonary arteries (IAPA) changes were studied under light microscopes. Immunohistochemical staining with monoclonal antibody against human recombinant bFGF was performed in the paraffin section of rat lung. RESULTS: Tetrandrine could reduce pulmonary artery mean pressure (mPAP) and pulmonary vascular resistance (PVR), (P < 0.01), decrease the expression of bFGF in wall of IAPA, and inhibit hypoxic structural remodeling of IAPA. CONCLUSION: Tetrandrine could decrease the expression of bFGF in wall of IAPA and in that connection to inhibit remodeling of IAPA and pulmonary hypertension.     

L-精氨酸调节大鼠低氧性肺血管结构重建与肺动脉平滑肌细胞凋亡

目的:探讨L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)对低氧性肺血管结构重建大鼠肺动脉平滑肌细胞凋亡的影响及其机制.方法:将17只Wistar大鼠随机分为对照组(n=7)、低氧组(n=5)和低氧+L-Arg组(n=5).对大鼠肺血管进行显微形态学观测.通过末端转移酶介导的dUTP切口末端标记法(TUNEL)检测肺动脉平滑肌细胞凋亡,并以免疫组织化学方法研究肺动脉平滑肌细胞Fas表达.结果:低氧2周后出现大鼠肺血管结构重建.同时,肺中、小型动脉凋亡平滑肌细胞百分数均明显低于对照组(P均＜0.05),平滑肌细胞Fas表达明显降低.然而,L-Arg缓解了低氧性肺血管结构重建的形成.低氧+L-Arg组大鼠肺中、小型动脉凋亡平滑肌细胞百分数均明显高于低氧组(P均＜0.05).L-Arg使低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞Fas表达明显增强.结论:L-Arg通过使肺动脉平滑肌细胞Fas表达上调,促进肺动脉平滑肌细胞的凋亡,从而对低氧性肺血管结构重建有重要的调节作用.     

Alleviation of hypoxic pulmonary vascular structural remodeling by L-arginine

目的探讨L-精氨酸(L-Arg)对低氧性肺血管结构重建的干预作用及其可能机制.方法将18只Wistar大鼠配伍后随机分为对照组、低氧组和低氧+L-Arg组(共6个配伍组).以右心导管法测定肺动脉压力,并对大鼠肺组织标本进行显微结构观测和超微结构观察,同时以分光光度法测定血浆一氧化氮(NO)含量,并对肺组织以内皮素-1(ET-1) cRNA探针进行原位杂交,研究肺动脉内皮细胞ET-1 mRNA的表达.结果低氧组大鼠肺动脉平均压明显高于对照组(20.33±2.18?mm?Hg vs 15.38±1.05?mm?Hg, P<0.05).低氧后大鼠肺血管显微及超微结构发生明显改变,肺血管结构重建形成.同时低氧组大鼠血浆NO间接含量明显低于对照组 (P<0.05 ).低氧后肺动脉内皮细胞ET-1 mRNA表达明显增强.然而,低氧+L-Arg组大鼠PAMP较低氧组明显降低(16.73±1.35?mm?Hg vs 20.33±2.18?mm?Hg, P<0.05).L-Arg缓解了低氧性肺血管结构重建的形成.同时低氧+L-Arg组大鼠血浆NO间接含量明显高于低氧组(P<0.05).L-Arg使低氧大鼠肺动脉内皮细胞ET-1 mRNA表达明显受抑制.结论 L-Arg对低氧性肺血管结构重建以及低氧性肺动脉高压的形成有重要的调节作用,其机制可能与通过促进低氧大鼠体内NO生成,从而抑制肺动脉内皮细胞ET-1 mRNA表达有一定的关系.     

埃他卡林对低氧性肺动脉高压大鼠内皮素受体mRNA表达的影响

目的:研究新型ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林(IPT)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠内皮素A受体(ETAR)、内皮素B受体(ETBR)mRNA表达的影响.方法:SD大鼠平均分成正常对照组、HPH组、IPT处理组(对每天缺氧饲养的大鼠给予IPT 1.5 mg/kg灌胃),后两组置于常压低氧舱中每天8 h,每周6天,4周后逆转录多聚酶联式反应(RT-PCR)方法检测肺组织ETAR和ETBR mRNA表达.结果:与正常对照组相比,HPH组大鼠ETAR mRNA表达水平明显上升(P＜0.01),ETBR mRNA表达水平明显下降(P＜0.01);与HPH组相比,埃他卡林干预的缺氧大鼠ETAR mRNA表达明显降低(P＜0.01),ETBR mRNA表达明显增加(P＜0.01).结论:HPH模型大鼠肺组织内皮素受体mRNA表达发生异常,而埃他卡林可部分逆转这种异常,有助于抑制HPH血管收缩和平滑肌增殖.     

Role of Na~+/H~+ antiporter in pulmonary artery smooth muscle of hypoxic pulmonary hypertension in the rat

Hypoxicpuirno-naryhypertensionischaracterizedbyelevatedpulmonaryarterypressureandpulmonaryvascularremodeling.Thearchitecturalchangesinthepulmonaryvasculatureincludeextensionofsmoothmuscleintomoredistalvesselswhicharenormallynonmuscularandanincreaseinmuscularityofmusculararteries.Thestimulusforpulmonaryarterysmoothmuscleproliferationisnotfullyunderstood,butitappearstoinvolvereleaseofgrowthfactorsandothervasoactivesubstancesthatareactivatorsofNa+/H+exchange.TheNa+/H+antiporter(NHE)isacellmemb…     

汉防已甲素对慢性低氧性肺动脉高压大鼠肺内bFGF表达的影响

目的　观察汉防已甲素 ( tetrandrine,Tet)对慢性低氧大鼠肺组织碱性成纤维细胞生长因子( b FGF)表达的影响 ,探讨 Tet降低低氧性肺动脉高压的机制。方法　建立低氧性肺动脉高压大鼠模型 ,检测血流动力学 ,观察肺腺泡内动脉 ( IAPA)结构的变化 ,用免疫组化法检测肺组织 b FGF表达。结果　 Tet能明显降低肺动脉压 ,抑制肺腺泡内动脉壁 b FGF表达 ,阻抑肺腺泡内动脉重建。结论　 Tet通过抑制 b FGF表达 ,从而阻抑肺腺泡内动脉重建是其降低肺动脉压的机制之一     

小泛素蛋白样修饰蛋白1在大鼠低氧性肺动脉高压发病中的作用

目的探讨大鼠低氧性肺动脉高压(HPH)形成过程中小泛素蛋白样修饰蛋白1(SUMO-1)在肺内表达的动态变化规律及在HPH发病机制中的作用。方法40只Wistar大鼠随机分为常氧对照组、低氧3d组、低氧7d组、低氧14d组及低氧21d组,每组8只。常压间断低氧暴露复制HPH大鼠模型。检测各组大鼠的平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标[管壁面积/管总面积(WA%)];原位杂交、RT-PCR检测肺内SUMO-1 mRNA表达,免疫组化、Western blot检测其蛋白表达水平。结果低氧7d至21d,大鼠肺小动脉开始出现明显血管重塑并逐渐加重,低氧7d时WA%和mPAP显著高于对照组;低氧14d时WA%、mPAP较7d时进一步增加,RVHI显著高于对照组;低氧21d时WA%、RVHI较14d时进一步增加。SUMO-1 mRNA和蛋白在对照组肺小动脉壁呈弱阳性表达;低氧3d后显著增高;低氧14d达高峰;低氧21d后mRNA表达减弱但仍然高于对照组,蛋白表达继续保持高水平。SUMO-1 mRNA和蛋白表达与mPAP、WA%、RVHI均呈正相关(P均0.01)。结论慢性低氧诱导肺内SUMO-1表达增加在HPH的发病过程中发挥一定的作用。