盐酸阿洛司琼合成工艺改进

目的 :改进盐酸阿洛司琼的合成工艺 ,以利于工业生产。方法 :以 2 ,4 -哌啶二酮 - 3-羧酸甲酯与 N -甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2 ,3,4 ,5 -四氢 - 5 -甲基 - 1H-吡啶并 [4、3- b]吲哚 - 1-酮 ,然后甲基化 ,再与 4 -羟甲基 - 5 -甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合。结果 :制得合格的盐酸阿洛司琼 ,总收率 38%。结论 :经改进的工艺操作简便 ,比原工艺更易于工业化生产     

盐酸阿洛司琼的合成工艺改进

据文献报道，以3-甲氧甲酰基-2，4-二氧哌啶钠盐（2）为原料，采用两条不同的合成路线，成功地制备了盐酸阿洛司琼（alosetron，1）。路线一以化合物2与1-甲基-1-苯肼硫酸盐缩合得到5，6-二氢-4-(2-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮（3），再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼，总收率为10%。路线二以化合物2经脱竣制得2，4-哌啶二酮（5），与1-甲基-1-苯肼缩合制得3，再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼，总收率为23.7%。经IR、UV、^1H-NMR、^13C-NMR及MS测试确证目标化合物结构。     

盐酸阿洛司琼的合成

2,4-二氧代-3-哌啶甲酸甲酯钠盐脱羧后与N-甲摹苯肼缩合、环合、与4-羟甲基-5-甲基咪唑缩合，最后成盐制得盐酸阿洛司琼，总收率约40％。     

盐酸阿洛司琼的合成

以β－氨基丙到为原料,经酯化、酰胺化、环合、水解、缩合、环合、缩合并成盐制得盐酸阿洛司酮,总收率15．6％,并且改进了中间体8和11的提取分离及纯化工艺。操作简便,产品质量得到改善。     

高效液相色谱法测定盐酸阿洛司琼胶囊溶出度

目的：建立用反相高效液相色谱法测定盐酸阿洛司琼胶囊溶出度的方法。方法：采用ＳＵＰＥＬＯＣ Ｃ１８柱,０．０１ｍｏｌ／Ｌ醋酸铵（用冰醋酸调节ｐＨ＝４．０）－甲醇－四氢呋喃（７０：２４：６）为流动相,检测波长２９５ｎｍ。结果：盐酸阿洛司琼在２．４３～１７．０１ｕｇ·ｍｌ＾－１浓度范围内呈现良好的线性关系（ｒ＝０．９９９９）,平均回收率为９９．４８％,ＲＳＤ＝１．３％（ｎ＝５）。结论：本方法操作简便,准     

氧氟沙星及其光学异构体的合成

以２，３，４，５－四氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯缩合后，和不同构型的２－氨基丙醇反应，再经环合，水解，与Ｎ－甲基哌嗪缩合分别制得氧氟沙星及其右旋体，总收率分别为４３．２％和３８．９％。     

司氟沙星合成工艺研究

司氟沙星由２，３，４，５－四氟苯甲酸经硝化、酰氯化、缩合、环合、还原、水解、酰化，再与顺式２，６－二甲基哌嗪缩合、水解而得，工艺简便，反应条件温和，可用于工业化生产。     

盐酸噻氯匹定的合成

噻吩甲醛经与硝基甲烷缩合、还原、与甲醛缩合、环合制得主环４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－Ｃ］吡啶，然后用２－氯氯苄进行Ｎ－烃化、成盐制得盐酸噻氯匹定，总收率３８．６％。     

富马酸奈拉西坦的合成

富马酸奈拉西坦（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍｆｕｍａｒａｔｅ，１），化学名：（±）１－苄基－４－氨甲基吡咯烷－２－酮富马酸盐，是国外正在研制的ｒ－内酰胺类益智药，具有拟胆碱作用，能改善老年性、脑血管性痴呆及出血或栓塞后遗症的症状，有临床应用前景［１］。本文以衣康酸（ｉｔａｃｏｎｉｃａｃｉｄ）和苄胺缩合后酯化得２，再以硼氢化钠选择性还原酯基得３。３经氯化再进行Ｇａｂｒｉｅｌ反应得５。文献用柱层析分离３［２］，本文改以乙酸乙酯－石油醚重结晶。Ｇａｂｒｉｅｌ反应按文献［３］需在ＤＭＦ中回流２ｈ，分离出产物后肼…     

Synthesis and Antibacterial Activities of 2-Substituted-6-oxo-8-fluoro-9-nitrogen-containing Heterocycle-6H-imidazo(4,5,1-ij)-quinoline-5-carboxylic Acids and Their Analogues

６氟７（４甲基１哌嗪基）８氨基４氧代１，４二氢喹啉３羧酸乙酯（５Ａ）和脂肪酸在ＰＰＡ中缩合，得２烃基６氧代８氟９（４甲基１哌嗪基）６Ｈ咪唑并（４，５，１ｉｊ）喹啉５羧酸（２Ａｂ～２Ａｅ），６氟７含氮杂环８氨基４氧代１，４二氢３喹啉羧酸（９Ａ～９Ｄ）与各种酸在ＰＰＡ中缩合或与原甲酸三乙酯缩合或经重氮化反应，可分别得到其它目的物２Ａｆ～２Ａｈ，２Ｂｃ，２Ｃｃ，２Ａａ～２Ｄａ，２Ｂｉ和２Ｃｉ。体外抗菌筛选证明仅化合物２Ａｂ和２Ａｃ具有中等程度的抗菌作用。     

(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺研究

目的 优化(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺。方法 以4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯和甘氨酸钠为起始原料,依次经过缩合、酯化、缩合、还原、水解反应得到(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸。结果 本合成工艺总收率约为61%。结论 本工艺简化了反应操作条件,降低了制备成本,提高了产率,更适合工业化生产。     

替诺福韦的合成工艺改进

目的：改进替诺福韦的合成工艺。方法：以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯（4）。另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯,与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤（7）,在叔丁醇钠作用下与（4）经缩合、水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦。结果：优化后的制备工艺成本低,操作简便,对环境污染减少。结论：新工艺的产率达到30％,适合工业生产。     

脱氢环氧甲基醌霉素的合成工艺改进研究

目的对脱氢环氧甲基醌霉素(DHMEQ)的合成工艺进行改进研究。方法以阿司匹林和2,5-二甲氧基苯胺为起始原料,经缩合、碘苯二乙酯氧化、过氧化氢环氧化、酸催化脱缩酮保护、Na BH4还原成目标化合物,关键的环氧化步骤采用HPLC监控并通过调整反应条件进行工艺优化。结果剔除了柱色谱步骤,优化后制得的目标化合物质量分数为99.4%,工艺总收率为30.0%。结论 DHMEQ的合成工艺改进后操作简便,产品质量可控,适合工业化生产。     

枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进

目的 对枸橼酸西地那非及关键中间体西地那非合成工艺进行优化改进.方法 以邻乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始物料,经缩合、环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐等一系列反应,制备枸橼酸西地那非.结果 关键中间体西地那非纯度在99.5%以上,杂质D(《欧洲药典》)控制在0.3%以下,其他单杂控制在0.15%以下.结论 用精制后西地那非制备出枸橼酸西地那非,纯度在99.8%以上,总收率在45%以上.此工艺成本低,容易操作,且适合工业化生产.     

昂丹司琼的合成工艺改进

目的改进昂丹司琼的合成工艺。方法以1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮经N-甲基化、Mannich反应和缩合得止吐药昂丹司琼。结果取得较佳的工艺条件，总收率为43．9％。结论该方法易于工业化生产。     

阿哌沙班的合成工艺改进

目的 改进阿哌沙班的合成工艺。方法 以3-吗啡啉-1-（4-硝基苯基）-5，6-二氢吡啶-2（1H）-酮（2）为起始原料，经缩合，氨化和"一锅法"还原和环合反应，得到阿哌沙班（1）。结果 中间体和目标化合物的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨质谱确证，3步合成总收率为50.2%。结论 改进后的工艺适合工业化生产。     

Patent Evaluation: Imidazotriazine TNF Inhibitors

Summary

Novelty: Imidazotriazines are disclosed which inhibit the production of IL-I and TNF. Accordingly they are potentially useful for the treatment of a number of inflammatory diseases in which these cytokines are involved.

Biology: Inhibition of IL-I or TNF production was demonstrated by incubating test compounds with lipopolysaccharide-stimulated peripheal blood monocytes for two days. Commercial ELISAs were used to quantify the cytokines. Data are given for three compounds, e.g. the compound shown had a IC₅₀ of 1.3 × 10^?7M against IL-I production.

Chemistry: Eleven illustrative preparations of intermediate imidazotriazines, prepared from condensation of aminotriazines with acetophenones, are described; physical data are given for many more compounds. Twenty detailed synthetic examples are given, with a further seventy compounds prepared in analogous manner e.g. 6-(4-chlorophenyl)-7-(pyrid-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroimidazo[1,2-b][1,2,4]triazine. None is specifically claimed.     

盐酸维拉佐酮的合成工艺研究

目的对盐酸维拉佐酮的合成工艺进行研究。方法以5-氰基吲哚为起始原料,通过傅克反应、还原反应、磺酰化反应、缩合反应得到维拉佐酮,然后与盐酸反应得到盐酸维拉佐酮。结果合成了目标化合物,并利用1H-NMR、MS确证了结构。此路线的总收率为47.89%,质量分数为99.66%。结论该合成工艺设计合理,操作简单,适用于工业化生产,盐酸维拉佐酮的收率和纯度较高。     

能力六合图在医院制剂硫酸镁口服溶液质量分析中的应用

目的应用能力六合图对医院制剂硫酸镁口服溶液进行质量分析。方法运用Minitab软件中能力分析的"六合图"功能,以硫酸镁口服溶液的硫酸镁含量为指标,判断生产过程中硫酸镁含量是否达到控制状态,硫酸镁口服溶液的生产工艺是否稳定。结果硫酸镁含量及硫酸镁口服溶液的生产工艺处于受控状态,但存在潜在缺点。基于风险管理理念,应用失败模式和效应分析(FMEA)进行了潜在风险的前瞻性管理。结论应用能力六合图于医院制剂硫酸镁口服溶液的质量分析,有助于我们发现生产工艺受控状态下的潜在风险,有利于制剂生产过程的改进以及制剂质量的保证。     

基于ICHQ13的碳酸钙原料药连续制造监管探析

目的：通过实际案例研究找寻ICH Q13指南背后的基本原理,促进连续制造技术在我国制药行业的应用。方法：以原料药碳酸钙生产为实例,分析其连续制造生产线中部分工序的连续生产设计与实现方式,并参照ICH Q13指南的要求,提出监管层面的考虑。结果与结论：类似于碳酸钙这种工艺简单的品种非常适合转化为先进的连续制造工艺,现有条件可实现部分工序连续生产,也非常有望实现真正的全过程连续制造,为药品连续制造在我国的顺利落地实施提供了实践参考。