Crizotinib治疗 EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的临床转化研究

棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4)间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)融合基因(EML4-ALK)是近年来新发现的癌变驱动基因,该融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)患者有其独特的临床特征,可能与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)耐药相关。针对EML4-ALK基因突变的新靶向药物———ALK抑制剂crizotinib,现已经进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期及Ⅱ期临床试验均证实,crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,能够改善肿瘤患者症状,患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)延长,总体有效率(overall response rate,ORR)提高。且crizotinib的毒性作用较小,与传统化疗相比,患者耐受性较好。与其他TKI一样,crizotinib也存在获得性耐药现象,其耐药机制有待进一步研究。本文就crizotinib从基础研究向治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者临床应用的转化过程作一回顾。     

克里唑蒂尼：晚期 EML4-ALK 阳性非小细胞肺癌患者的潜在标准治疗

EML4-ALK为棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因,自在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首次被发现以来受到越来越多的关注,EML4-ALK最常见于从不/轻度吸烟的肺腺癌患者,EML4-ALK阳性NSCLC代表了NSCLC患者一个独特的亚型。所有EML4-ALK变体(variant)均具有生物学功能,其表达产物为嵌合酪氨酸激酶,可持续性促进细胞增殖,导致肿瘤的发生和转移。以EML4-ALK为靶点的ALK抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)治疗该亚型晚期NSCLC效果较佳。未来的挑战是寻找最佳的EML4-ALK检测方法,能简单、快速、灵敏和准确地鉴定出EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者,以促使克里唑蒂尼早日成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗。本研究对EML4-ALK在NSCLC患者中的突变情况、EML4-ALK的检测方法及克里唑蒂尼在治疗NSCLC中的潜在价值与临床应用进展作一综述。     

非小细胞肺癌中EML4-ALK融合基因的生物学特性及其治疗

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中已发现棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因.在不吸烟的NSCLC患者中大多可检测出EML4-ALK,其具有独特的病理学特征.EML4-ALK在体内外均有致癌性.ALK抑制剂(crizotinib)在EML4-ALK阳性的NSCLC患者中已取得较好的治疗效果.本综述重点阐述NSCLC中EML4-ALK的生物学特性、临床特征和治疗.     

克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌研究进展北大核心CSCD

在精准医疗的医学背景下,随着大量分子靶向药物的出现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗逐步走向个体化。EML4-ALK融合基因和口服多靶点(ALK/c-MET/ROS1等)抑制剂克唑替尼(Crizotinib)的发现,为晚期NSCLC的靶向治疗推开了另一扇大门。多项研究显示,克唑替尼一线、二线或多线治疗ALK或ROS1等基因阳性的NSCLC疗效显著、安全。然而,大多数患者在治疗10~12月后会对克唑替尼产生获得性耐药,耐药机制复杂多样,克服耐药问题是目前面临的巨大挑战。本文通过总结克唑替尼在NSCLC患者中的治疗靶点、疗效、耐药发生机制及耐药后治疗研究进展,旨在为克唑替尼的临床用药及耐药后治疗提供一定的临床指导。     

早期非小细胞肺癌ALK阳性患者的临床研究进展

肺癌是我国癌症死亡最主要的原因.其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌患者的85%,且大部分患者初诊时即为晚期.针对晚期NSCLC患者,分子靶向治疗成为人们关注的热点.棘皮动物微管相关蛋白-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4 gene and the anaplastic lymphoma kinase gene,EML4-ALK)是NSCLC最常见的分子靶点之一,其特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)已被批准应用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗.然而,ALK融合基因对早期NSCLC患者预后的影响,以及ALK阳性的早期NSCLC患者应用TKIs的必要性等问题尚不明确.本文主要围绕ALK阳性NSCLC患者的检测进展,早期ALK阳性NSCLC患者的临床病理特征、预后、ALK-TKIs应用必要性等情况做一简要综述.     

EML4-ALK与EGFR基因突变共存型非小细胞肺癌研究进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer,NSCLC)占肺癌的80%-85%。分子靶向治疗是目前NSCLC最热门也是最具前景的领域之一,其中的热点分子包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubuleassoci atedprotein like4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)等。既往研究认为EML4-ALK融合基因与EGFR突变不能共存。近期陆续报道了EML4-ALK融合基因与EGFR突变共存的病例。本文就EML4-ALK融合基因及EGFR突变基因的分子结构、发生率和目前已报道双突变患者的临床特点等进行综述。     

山东地区非小细胞肺癌分子靶向治疗驱动基因表达情况及临床特征分析

背景与目的分子生物学靶向治疗已逐渐成为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的一个重要治疗手段,本研究通过分析山东地区NSCLC多种驱动基因表达情况及临床病理特征,为筛选分子靶向治疗目标人群提供理论依据。方法采用荧光探针PCR法检测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）、肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase, ROS1）、鼠类肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncgene, KARS）基因表达情况,回顾性分析阳性病例的临床病理特征。结果 EGFR基因突变阳性率为36.70%,主要为19、21外显子突变,突变人群主要为女性、腺癌、不吸烟患者,组间差异有统计学意义。EML4-ALK融合基因重排阳性率为9.37%。人群特征主要为60岁以下不吸烟人群,组间差异有统计学意义,基因突变与病理类型和性别间无明显差异。ROS1融合基因重排阳性率为3.67%,均为60岁以下患者,组间差异有统计学意义。23份病例标本开展KRAS基因检测,阳性标本数2例,阳性率为8.70%。2份阳性标本均为60岁以上病例,男女各占1例,病理类型均为腺癌,均无吸烟史。此外,未发现有两种基因同时突变的病例。结论 EGFR、EML4-ALK、ROS1、KARS基因在NSCLC患者中存在较高的突变率,且具有不同的人群特征,在选择靶向治疗人群中具有重要意义。     

国人原发性肺印戒细胞癌伴EML4-ALK融合基因阳性1例

2007年,日本学者Soda等[1]首次报道1例有吸烟史的62岁男性肺腺癌患者具有一种致瘤的变异融合基因,即EML4-ALK。EML4-ALK是一种棘皮动物微管相关蛋白样-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)/间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因。非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因阳性的发生率约为5%,是继EGFR后肺癌的又一分子标志物,目前针对ALK的靶向治疗药物Crizotinib已于2011年8月26日被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展

棘皮动物微管结合样蛋白4(echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastie lymphoma kinase,ALK)融合基因EML4-ALK是非小细胞肺癌中继EG-FR突变,K-ras突变后又一特异性分子标记物,近些年来引起了高度重视,有望成为NSCLC新的靶点。本文就EML4-ALK融合基因的发现和检测,生物学特性,EML4-ALK抑制剂的应用等综     

EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌合并淋巴瘤1例并文献复习

近年来随着分子生物学研究的不断深入,靶向治疗成为当前肺癌治疗的趋势。目前肺癌个体化的最佳治疗效果日益受到重视,棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like4 anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因作为新兴生物标记物是当前肺癌治疗领域研究热点。与此同时,随着抗肿瘤治疗水平的不断提高,生存期明显延长,发生多原发癌(multiple primary carcinomas,MPC)的机会增多。EML4-ALK融合基因阳性的肺腺癌合并淋巴瘤发生于同一患者文献报道罕见。本文报道1例ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)合并淋巴瘤病例,同时对异时性肺癌合并淋巴瘤的文献进行复习。     

Ⅳ期维吾尔族非小细胞肺癌组织EML4-ALK表达与临床病理特征的关系

目的 肺癌是目前发病率较高的肿瘤,是癌症相关死亡重要的原因之一.NCCN指南已将克唑替尼(Crizotin ib)作为EML4-ALK融合基因患者的标准一线治疗.本研究探讨维吾尔族Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung canc er,NSCLC)患者的EML4-ALK重排与临床病理特征之间的关系.方法 回顾性分析2015-01-01-2016-05-31,在新疆医科大学附属肿瘤医院采用Ventana全自动免疫组化法进行EML4-ALK检测的158例维吾尔族Ⅳ期NSCLC患者的临床资料,分析其临床病理特征与EML4-ALK重排的关系.结果 158例维尔族Ⅳ期NSCLC患者中,检测到EML4-ALK融合基因11例(6.96％).未检测到EML4-ALK融合基因的患者147例(93.04％). EML4-ALK突变与吸烟史、患者的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变状况、病理类型有关,P＜0.05;而与性别、年龄、有无淋巴结转移及分化程度无关,P＞0.05.无EGFR突变的不吸烟的腺癌患者EML4-ALK融合基因阳性率高.结论 EML4-ALK融合基因多表达于腺癌、不吸烟或既往有吸烟史,且同时无EGFR突变的维吾尔族Ⅳ期NSCLC患者.明确Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者中EML4-ALK的表达与临床病理学特征之间的联系,便于更好地发现相应的治疗优势人群,进行及时的检测与治疗.     

EML4-ALK在非小细胞肺癌中的检测及其临床意义

棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与间变淋巴瘤激酶(ALK)形成的融合基因被认为是非小细胞肺癌(NSCLC)新的分子靶点.最近,Ⅰ期和Ⅱ期临床研究运用ALK抑制剂治疗携带重组ALK基因的NSCLC患者的反应率达80%以上.因此,研究EML4-ALK的生物学特性、与临床病理特征的关系以及目前存在的问题,可为临床治疗此类患...     

肺癌的个体化靶向治疗

由于每一肺癌患者在临床特征、预后、治疗反应和耐受性方面的进展都是独特的,所以肺癌被认为是异质性疾病。个体化用药是指运用标志物来预测哪些患者更易获益于某种治疗。对于肺癌而言,日趋完善的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和新发现的棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)是重要的治疗靶标。本综述包括EGFR和EML4-ALK活化的机制、预测性生物标记物、耐药的机理和已有的靶向性酪氨酸激酶抑制剂。本文将通过总结基于生物标记物筛选患者而进行的前瞻性临床试验来探讨EGFR和ALK靶向治疗的疗效。此外,由于革命性的测序和系统生物学技术会为癌症的分子特征提供一个全面的理解,有助于为更适宜靶向治疗的患者提供更精确的区分从而提供更有前景的个体化治疗,本综述也将包括这些技术。同时,非亚裔人群中EGFR和ALK相对较低的突变发生率和突变患者反应的缺乏限制了靶向于EGFR或ALK的治疗的应用。测序和系统生物学策略则可能为这些患者提供新的解决方案。     

非小细胞肺癌患者EML4-ALK融合基因突变研究

背景与目的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要类型,相关位点突变检测研究已经成为肺癌分子靶向治疗的热门方向,研究NSCLC肿瘤组织中动物微管相关蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(echinodem microtubule associated protein like 4-Anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突变状态,比较免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)与蝎形探针扩增阻滞突变系统(Scorpions amplification refractory mutation system,Scorpions ARMS)荧光定量PCR与荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变的敏感性。方法应用IHC、ARMS荧光定量PCR及FISH技术检测85例NSCLC石蜡包埋肿瘤组织以及癌旁正常肺组织中EML4-ALK融合基因状态,并应用ARMS方法检测EGFR基因第18、19、20和21外显子突变状态。结果 115例NSCLC中IHC显示32例有ALK(D5F3)表达,表达率为27.8%;ARMS检测27例存在EML4-ALK融合基因突变,突变检出率为23.5%;53例检出EGFR突变,突变率为46%。而FISH检测23例存在EML4-ALK融合基因突变,检出率为20%,稍低于ARMS检测结果,提示ARMS的敏感度更高。结论联合运用IHC/ARMS荧光定量PCR/FISH技术能够对EML4-ALK融合基因状态做出快速、准确评价。     

肺癌分子分型与靶向治疗研究进展

随着肺癌发生、发展和预后相关分子机制研究的不断深入,肺癌靶向治疗取得了较大的进展,每一种分子分型的发现都会带来相应靶向药物的研究。2004年表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因在非小细胞肺癌中的发现,为我们带来了EGFR突变高度敏感有效的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。2007年棘皮类微管相关样蛋白-4-间变型淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的出现为肺癌的分子发展带来了新的有效靶点。目前多个肺癌分子靶点及其靶向药物正在研究中。本文旨在回顾并总结肺癌分子分型及其靶向治疗的研究进展。     

克唑替尼治疗肺癌的疗效及其耐药后的治疗

以棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因突变为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼能够显著延长晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）,一线、二线单药治疗的中位 PFS 分别为10．9个月和7．7个月。尽管克唑替尼的初始疗效良好,但大部分患者于治疗1年内出现耐药并显示疾病复发,其原因是 ALK 融合基因扩增和二次突变。临床试验证实二代 ALK 抑制剂、联合热休克蛋白等能有效克服克唑替尼耐药。     

ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

近十年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在治疗方面出现重大的模式转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统的细胞毒性化学疗法显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4）基因融合突变首次在NSCLC患者中被发现。随后研究证实，ALK-EML4融合突变阳性的NSCLC（ALK+NSCLC）显示出对克唑替尼治疗的敏感性。随着后续一系列靶向治疗新药的研发，将ALK+NSCLC靶向治疗推向高潮。本综述回顾ALK+NSCLC的分子生物学发病机制、流行病学特征及检测方法，汇总其抑制剂的重要临床试验结果，并解读ALK+NSCLC抑制剂耐药机制及合并脑转移的最新研究进展。     

非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因的检测及临床应用进展

分子靶向治疗是目前最具前景的研究领域,而融合基因分子靶点检测是分子靶向治疗的前提.EML4-ALK融合基因是新近发现主要表达于非小细胞肺腺癌中,可能与非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药相关,文章就其发现过程以及临床应用进行综述.     

ALK-TKIs耐药的研究进展

变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs）的问世改变了棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）融合基因突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗策略,使此类患者得到了明显的生存获益。然而,几乎所有酪氨酸激酶抑制剂治疗后一年内不可避免地出现耐药,制约临床效益发挥,本文就ALK-TKIs的常见耐药机制及耐药后的应对策略作一综述。     

EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的临床意义

世界范围内肺癌位居所有癌症致死的第一位,其中大多数为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。目前,分子靶向治疗是NSCLC的治疗中最有发展前景的部分。近年来,NSCLC新的分子生物靶点例如棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因越来越受到关注。本文旨在介绍EML4-ALK融合基因的基本结构、临床病理学特征、检测方法、ALK抑制剂及其在NSCLC治疗中的意义。