NO供体型吉西他滨衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性

在吉西他滨（gemcitabine）的N4位偶联上不同的二醇取代的苯磺酰基呋咱氮氧化物,设计合成了10个新型NO供体型吉西他滨衍生物9a~9e和10a~10e。体外抗肿瘤活性结果表明,化合物9b~9d 和10b~10d 显示较强的抗肿瘤活性,尤其化合物10c 不仅对HepG2、HCT116和SW620抗增殖活性（IC50=2.44~3.57μmol·L-1）强于吉西他滨（IC50=3.87~7.52μmol· L-1）,而且释放出高浓度的NO。然而,加入NO清除剂后10c的抗肿瘤活性降低了近50%,提示NO供体型衍生物的抗肿瘤作用与NO释放有关。     

奥丙嗪衍生物的合成及其生物活性研究

目的 设计合成一系列NO供体型奥丙嗪，并考察它们的体外NO释放活性与抗炎活性。方法 以奥丙嗪为原料，利用其羧基将奥丙嗪与呋咱环结构或硝酸酯结构偶联起来，得到NO供体型奥丙嗪。结果与结论 合成11个NO供体型奥丙嗪衍生物，其中化合物Ⅰa、Ⅰg和Ⅱa～Ⅱd6个化合物为新化合物，目标化合物的结构经MS和^1H-NMR确认。呋咱环型化合物在体外能有效地释放出NO，大多数化合物仍保持抗炎活性。     

NO供体型维甲酸类化合物的合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制作用

目的设计合成NO供体型维甲酸类化合物，以期获得对乳腺癌肿瘤细胞的增殖有较好抑制作用的化合物。方法将N-（4-羟基苯基）维甲酰胺（4-HPR）与NO供体呋咱氮-氧化物缩合，合成具有NO释放和诱导乳腺癌细胞凋亡作用的NO供体型维甲酸类化合物；测试目标物体外对乳腺癌肿瘤细胞的增殖抑制作用。结果与结论合成了7个新化合物，其结构经IR、MS和^1H-NMR确证。目标物均具有不同程度的抑制肿瘤细胞增殖作用，其中化合物5a、5b、5f、5g对肿瘤细胞的增殖抑制作用较强，值得进-步研究。     

乙酰水杨酰阿魏酸与呋咱氮氧化物和硝酸酯偶联物的合成及其抗血栓作用

目的研究NO供体型阿司匹林衍生物的合成和抗血栓活性，寻找新型抗血栓药物。方法阿司匹林经阿魏酸分别与呋咱氮氧化物和硝酸酯连接得到目标化合物；通过体外、体内血小板聚集试验和大鼠动静脉旁路血栓试验对新化合物进行抗血栓作用初筛。结果合成了14个新化合物I_1-14，其结构经MS，IR，¹H NMR和元素分析确证；药理初筛结果表明，部分化合物在体内、体外均显示出较好的抗血栓活性。结论乙酰水杨酰阿魏酸与呋咱氮氧化物和硝酸酯偶联物可作为抗血栓先导物，值得深入研究。     

苯并吡喃类C-4位一氧化氮供体衍生物的合成及降压活性

目的研究C-4位取代的一氧化氮(NO)供体型苯并吡喃类衍生物的合成及其降压活性,寻找新型抗高血压药。方法以3、4位反式苯并吡喃为基本骨架,在C-4位通过丁二酸连接硝酸酯和呋咱氮氧化物,合成一系列衍生物;测定目标物对KCl引起的大鼠胸主动脉条收缩的抑制作用;采用Griess法测定体外NO释放量。选择活性化合物测定其经口给药对自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉收缩压(SAP)和舒张压(DAP)的影响。结果与结论合成了10个新化合物(Ⅲ1~Ⅲ10),结构经波谱和元素分析确证。大部分目标物对大鼠胸主动脉条收缩具有不同程度的抑制作用,其中Ⅲ9的抑制率及降压持续时间均与阳性对照药吡那地尔(PIN)相当,对SHR尾动脉SAP和DAP的抑制幅度分别为22.1%和23.8%,体外NO释放量为0.9 mg.L-1。     

噁三唑类NO供体型他汀衍生物的合成及活性评价

目标 合成系列噁三唑类NO供体型他汀衍生物并进行体外活性评价。方法 选用噁三唑类NO供体分别与阿托伐他汀和辛伐他汀通过酯化进行偶联。结果 设计合成了5个噁三唑类NO供体和5个该类NO供体型他汀衍生物。结论 通过部分目标化合物体外活性测定,表明它们具有良好的NO释放活性。     

苯磺酰基呋咱氮氧化物与双氯芬酸偶联化合物的合成及抗炎活性

目的　研究高效低毒的双氯芬酸 (DC)偶联化合物。方法　以酯键或酰胺键将一氧化氮 (NO)供体 3 ,4 二苯磺酰基呋咱氮氧化物与DC偶联 ,观察偶联物对二甲苯致炎小鼠和角叉菜胶致炎大鼠的抗炎活性及对大鼠胃肠道反应 ,研究体内外偶联物的NO释放。结果　合成了 11个新化合物 (I1 - 1 1 ) ,其结构经MS ,IR ,1 HNMR和元素分析确证。I1 - 5,I9显示抗炎活性 ,其中I4 和I5活性与DC相当 ,胃肠道副作用显著小于DC ,体内外均释放NO。结论　苯磺酰基呋咱氮氧化物与DC偶联的化合物可保留DC抗炎活性 ,降低DC胃肠道不良反应。     

FK409类NO供体型他汀衍生物合成及活性评价

目的 合成系列FK409类NO供体型他汀衍生物并进行体外活性评价。方法 本文选用FK409类NO供体与阿托伐他汀、匹伐他汀及瑞舒伐他汀3种他汀药物分别通过酯化进行偶联。结果 设计合成了2个FK409类NO供体和6个该类NO供体型他汀衍生物。结论 通过体外活性测定,目标化合物具有良好的NO释放活性。     

苯磺酰基呋咱氮氧化物与双氯芬酸偶联化合物的合成及抗炎活性

目的　研究高效低毒的双氯芬酸(DC)偶联化合物。方法　以酯键或酰胺键将一氧化氮(NO)供体3 ,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物与DC偶联,观察偶联物对二甲苯致炎小鼠和角叉菜胶致炎大鼠的抗炎活性及对大鼠胃肠道反应,研究体内外偶联物的NO释放。结果　合成了11个新化合物(I_1-11) ,其结构经MS ,IR ,¹HNMR和元素分析确证。I_1-5,I₉显示抗炎活性,其中I₄ 和I₅活性与DC相当,胃肠道副作用显著小于DC ,体内外均释放NO。结论　苯磺酰基呋咱氮氧化物与DC偶联的化合物可保留DC抗炎活性,降低DC胃肠道不良反应。     

一氧化氮供体/一氧化氮供体型化合物在肿瘤治疗中的研究进展

一氧化氮(NO)是生物体中重要的信号分子,对肿瘤生长具有双重作用。低浓度NO通过参与血管形成等效应促进肿瘤生长,而高浓度则通过诱导细胞凋亡等机制抑制肿瘤细胞增殖[1]。除诱导型一氧化氮合酶(iNOS)经刺激因素(细胞因子等)作用能产生大量NO外,NO供体也是获得高浓度NO的有效途径。NO供体能在生理状态下释放游离NO或NO类似物,有效补充体内NO不足以及恢复NO正常的信号传导。NO供体具有多种结构类型,如硝酸和亚硝酸的有机酸酯、亚硝基硫醇、呋咱氮氧化合物和偶氮鎓二醇盐等[2]。NO供体还能和药物分子偶联形成NO供体型化合物,使     

卟啉介导抗癌药物的合成及其活性研究

目的设计合成新型替加氟卟啉化合物及其金属络合物，并评价其抗肿瘤活性。方法根据卟啉对肿瘤组织的选择性滞留作用，设计了3个卟啉替加氟化合物及3个金属络合物，并以吡咯和取代苯甲醛为原料经4步反应以满意的收率得到目标化合物。采用MTT法，以替加氟为阳性对照药，评价目标化合物对人结肠癌Lovo细胞株和人肝癌SMCC-7721细胞株的抗肿瘤活性；同时通过裸鼠体内抗肿瘤实验进一步评价金属络合物4b的体内抗肿瘤活性。结果合成了6个未见文献报道的新化合物，其结构经IR、UV-vis、1^H-NMR、MS及元素分析确证；体外活性实验表明，3个卟啉替加氟化合物表现出与替加氟相似的抗肿瘤活性，而3个金属络合物的抗肿瘤活性却是替加氟的两倍；金属络合物4b的体内肿瘤抑制率达70．4％。结论通过金属卟啉结构单元的引入可明显提高替加氟的抗肿瘤活性。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性研究

目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法 采用分子对接的虚拟筛选方法寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，设计了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。以芳醛、硫脲等为起始原料，通过Biginelli反应生成二氢嘧啶类化合物，再与氯代苯乙酮作用经Hantzsch环合反应制得目标化合物，其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。 结果 合成了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物，体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示，所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中3个目标化合物在10 μmol.L^-1时抑制活性均超过50%。结论5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂。将计算机辅助药物分子设计、有机合成和生物活性测试相结合是发现和设计新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效途径。     

二苯并呋喃类化合物的设计合成及血管生成抑制作用

目的 寻找具有抗血管生成作用的二苯并呋喃类化合物并探讨其初步构效关系。方法 以苯酚类化合物、1,3-环己二烯为原料在对甲苯磺酸的催化下反应得到烷基化产物（2-环己烯基）-苯酚类化合物2a~2e和环合产物六氢二苯并呋喃类化合物3a~3e;2a~2e在二（氰基苯）二氯化钯作用下环合得到1,2,3,4-四氢二苯并呋喃类化合物4a~4e。以HUVEC、A549、Bel-7402和MCF-7为测试靶细胞,采用MTT法对目标化合物进行体外抑制内皮细胞和肿瘤细胞增殖的活性筛选。结果 共合成了10个目标化合物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS谱确证,化合物3b~3e和4b~4e为新化合物。其中,化合物4c和4e对HUVEC具有良好的抑制作用并且对HUVEC细胞具有显著的选择性。结论 苯环上的羟基、烷基取代以及它们的取代位置对抑制HUVEC增殖有重要影响;[4a,9a] 的碳碳双键可能对化合物抑制HUVEC增殖有一定的提高作用。     

小分子拟肽类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的设计合成小分子拟肽类衍生物并测定其抑制氨肽酶N（APN）的活性,研究它与酶的相互作用关系。方法通过模拟APN水解底物的过渡态,以D-丙氨酸为原料,经缩合反应合成小分子拟肽类衍生物;采用体外抑酶试验测定目标化合物抑制APN的活性。结果合成了12个未见文献报道的小分子拟肽类APN抑制剂,结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。结论目标化合物对APN有中等程度的抑制活性,可作为先导化合物开展进一步研究。     

以氨肽酶 N为靶点的N-取代-2，5-吡咯烷二酮类肽的设计合成及活性研究

目的 寻找具有氨肽酶N(APN,CD13)抑制活性的新型化合物并测定其抑制氨肽酶N的活性;考察目标化合物与APN活性位点的结合,研究目标化合物与酶的相互作用关系。方法 以光学纯的天冬酰胺为原料,经Boc保护、环合、酯化、脱Boc保护、酰化、氢化还原、羟肟酸化等反应合成目标化合物。借助FlexX对接软件,研究目标化合物与APN活性位点的结合情况;采用体外抑酶试验测定目标化合物抑制APN的活性。结果 合成了14个未见文献报道的 N-取代-2,5-吡咯烷二酮类肽类APN抑制剂,其结构经¹H-NMR、MS谱确证。结论 目标化合物均对APN/CD13具有一定的抑制活性,其中,化合物7h的活性较好,与计算机对接结果一致。     

7-羟基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物的合成及体外抗乙肝病毒活性

摘 要：目的 设计合成一系列7-羟基喹啉-3-羧酸乙酯类化合物，并对其抗乙肝病毒活性进行初步评价。方法 以香兰醛为起始原料，经7~9步反应合成目标化合物；测定目标化合物对HepG2.2.15细胞中乙肝病毒的抑制作用及其细胞毒性。结果与结论 共合成12个新化合物，其结构经MS、IR和¹H-NMR谱确证。体外活性测试表明，多数化合物显示出不同程度的乙肝病毒抑制活性，其中，化合物11a、12c的活性优于对照药拉米夫定。     

N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物的合成和活性研究

摘 要：目的 以5-羟色胺转运体和5-HT2A受体为靶点,设计合成N-吲哚烷基哌啶类化合物及其类似物,研究它们的体内外生物活性。方法 以苯并五元氮杂化合物为原料,经烷基化反应,再与相应的哌啶或哌嗪类化合物进行缩合制备系列化合物。经5-羟色胺再摄取抑制实验和5-HT_2A受体结合实验进行体外筛选,采用小鼠醋酸扭体法和小鼠热板法对其中优选化合物10c、10e进行体内镇痛活性实验;通过阿片受体结合试验和小鼠急性毒性试验,考察目标化合物作为新型非阿片类镇痛剂的潜在开发价值。 结果与结论 共合成了18个未见文献报道的新化合物, 经高分辨质谱及核磁共振氢谱确证结构。体内外药理研究表明：化合物10c和10e具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用,且与5-HT_2A受体有较高亲和力;10c、10e在两种镇痛模型上均显示出很强的镇痛活性;与阿片μ、δ、κ受体无明显亲和力;毒性较小,具有作为非阿片类新型镇痛剂的开发价值。     

3,5-二亚苄基哌啶-4-酮类化合物的合成及其体外抗肿瘤活性

目的 合成3,5-二亚苄基哌啶-4-酮类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法 以芳香醛、4-哌啶酮为原料,通过Claisen-Schmidt缩合制备目标化合物。采用MTT法测试目标化合物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株K562增殖的抑制活性,考察部分化合物对多种肿瘤细胞株的抑制活性。结果与结论 合成了7个未见报道的3,5-二亚苄基哌啶-4-酮类化合物,其结构经¹H-NMR和MS谱确证;5个目标化合物的体外抗肿瘤活性明显强于姜黄素。     

2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物的合成及其体外抗真菌活性研究

目的 设计合成2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，并对其体外抗真菌活性进行初步评价。方法 以取代苯硫酚为起始原料，合成中间体3-次苄基硫色满酮，该中间体与水合肼在热醋酸中反应生成目标化合物。采用二倍稀释法对4种受试真菌—絮状表皮毛癣菌(E. floccosum)、石膏样小孢子菌(M. gypseum)、绿色木霉菌(T. viride)和断发毛癣菌(T. tonsurans)进行体外抗真菌活性测试。结果 合成了12个新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，其结构经氢核磁共振谱、质谱和元素分析确证。抗真菌实验结果表明，所合成的目标化合物对供试真菌具有一定程度的抑制活性。结论 2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物具有体外抗真菌活性。