口服药物溶出技术与体内外相关性的研究进展

溶出度不仅是口服药物质量评价的重要手段,而且是建立体内外相关性的基础.传统溶出方法由于自身局限,所建立的体内外相关性程度不高.近年来,国内外对口服药物溶出技术进行了大量的研究和改进,以提高其预测体内外相关性的水平.本文对溶出介质、溶出装置以及模型药物与体内外相关性进行了综述.根据模型药物的BCS分类,选择合适的溶出装置和生物相关介质能够获得较好的体内外相关性.     

格列美脲片溶出度测定及对其体内外相关性考察

目的建立格列美脲片体内外相关的溶出度测定方法。方法采用桨法及流通池法,进行体外溶出试验,计算平均累积溶出度,并与体内吸收分数线性拟合;用相似因子(f2)评价7个厂家格列美脲片溶出度曲线的相似性。结果传统溶出方法测定格列美脲片在p H6.8条件下区分度较强,但体内外相关性较差;建立的流通池测定体外累积溶出量与体内吸收分数具有显著的相关性,回归方程为Fa=0.580 8 Fb+27.753 5(R²=0.995 0)。7个厂家生产的格列美脲片,除B、D及本土化制剂外,其余均与原研不相似。结论所建立的格列美脲片溶出度测定方法具有良好的体内外相关性,可以用于控制其质量。     

溶出度试验预测固体制剂餐后生物利用度的研究进展

目的 综述近年来国内外溶出度试验方法的研究进展,为餐后生物利用度的预测提供理论依据。方法 综述药物的食物效应、溶出介质、溶出方法等对溶出度试验体内外相关性的影响。结果 药物性质、食物效应、溶出介质、溶出装置均影响溶出度方法的体内外相关性,均影响口服药物的餐后生物利用度。结论 在一致性评价任务重,国内餐后生物利用度研究经验少的前提下,开发能够预测餐后体内药动学的体外溶出方法,可以一定程度上减少研发风险和成本。     

难溶性药物口服吸收体内外相关性的研究进展

体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)是将药物剂型体外的释药情况与其体内相应的应答关联起来,用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内特性(血药浓度或药物吸收量)的关系.它是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数.研究某个药物制剂的体内外相关性的目的,在于建立一个可以说明生物利用度的体外质量标准和用作制剂批量生产时的质控指标.水难溶性药物制剂是中国药典规定需要进行生物利用度和溶出度测定的药物类型之一.药物的生物利用度试验操作过程较溶出度试验复杂,在实际工作中,对于具有良好体内外相关性的药物,通过测定体外溶出度来预测难溶性药物的体内生物利用度,进而筛选制剂处方和控制其质量具有重要的意义.一个制剂的改变需要进行一系列生物利用度实验,以证明新制剂与旧制剂具有生物等效性.这过程需要耗费大量的时间和金钱.而具有良好体内外相关性的药物,能很好预测体内释药特征,可以申请豁免生物等效性研究,不仅节约时间,还降低成本.影响药物体内外相关性的因素很多,主要包括体外溶出度研究,体内生物利用度试验研究和拟合模型的数学方法这3个方面.     

固体制剂体外溶出试验与体内试验相关数据的处理方法

本文阐述了(?)体制剂溶出度与生物利用度相关性的两种处理方法:1.T_(50)、Td 与C_(max)、T_(?)、AUC 相关性;2.药物溶出百分比与药物吸收百分数相关性。以期用溶出试验代替体内试验研究固体制剂的生物利用度.     

难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进照

综述近年中外文献中有关难溶性药物体外溶出度测定的试验方法、实验条件的选择和影响因素,以及体内外相关性的评价方法。溶出介质的种类、pH值、离子强度、增溶剂和表面活性剂和溶出度仪等均可影响体外溶出度的测定结果。应根据药物的物理化学性质,选择尽可能接近体内状态的方法,可得到更好的体内外相关性。     

国内外阿那曲唑片溶出曲线相似性评价及采用GastroPlusTM建立体内外相关性模型的研究

目的 建立阿那曲唑片新溶出度检查方法,研究阿那曲唑的溶出行为,评价国内3家片剂产品与原研片溶出曲线的相似性;并建立体内外相关性模型,预测口服阿那曲唑片的药动学参数,评价其生物等效性。方法 新溶出度检查方法：桨法,50 r·min^-1,溶出介质为水900 mL,30 min取样,HPLC测定,限度为标示量的80%。通过GastroPlus^TM软件,结合体外溶出实验结果,建立体内外相关性模型。结果 新建立的溶出度检查方法在0.22~1.10 μg·mL^-1内与峰面积呈良好的线性关系,平均回收率为99.3%（RSD=0.8%,n=9）。国内3家制药公司产品与原研样品在4种溶出介质中的溶出曲线均相似。溶出曲线与软件模拟的体内行为非常相似,吻合度较高。结论 采用浆法,转速为50 r·min^-1,能有效的控制本品的质量。通过体内外相关性的分析,可见建立的体外溶出方法能较好地体现阿那曲唑片在体内的溶出行为。     

难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进照

综述近年中外文献中有关难溶性药物体外溶出度测定的试验方法、实验条件的选择和影响因素,以及体内外相关性的评价方法.溶出介质的种类、pH值、离子强度、增溶剂和表面活性剂和溶出度仪等均可影响体外溶出度的测定结果.应根据药物的物理化学性质,选择尽可能接近体内状态的方法,可得到更好的体内外相关性.     

红霉素肠溶片剂的体外溶出和体内吸收比较

用微生物方法测定了同一药厂2个批号的红霉素肠溶片的体外溶出和8名健康志愿者口服的体内吸收,结果表明国内文献方法和美国药典方法测定的溶出度无统计学差异;两种肠溶片体外溶出度有明显差异,体外溶出度大的肠溶片其体内吸收和生物利用度也大。提示体外溶出试验应作为红霉素肠溶片剂的质控指标。     

尼莫地平口服固体制剂溶出度的研究

目的 测定尼莫地平口服固体制剂在不同溶出介质中的溶出度,并对测定方法进行评价.方法 采用0.25％十二烷基硫酸钠(SDS)、水、pH=1.2人工胃液、pH=4.5醋酸盐缓冲液、pH=6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,测定尼莫地平的溶出度并绘制曲线.结果 尼莫地平片在含0.25％ SDS溶出介质中的溶出度与生物利用度不相关,而在其他溶出介质具有一定的相关性.结论 SDS掩盖了该制剂内在品质的表达,不能反映该制剂在体内的溶出情况;中国药典收载的溶出度方法可能难以满足本品的测定需要.     

采用GastroPlusTM软件评估甲磺酸多沙唑嗪缓释片的体内外溶出特征

目的 通过甲磺酸多沙唑嗪缓释片药动学(pharmacokinetics,PK)模型的搭建和预测,为建立合理的体外溶出方法提供指导和依据。方法 采用GastroPlus^TM软件搭建体内PK模型,去卷积得到体内溶出曲线,对比体外溶出实验结果进行评价。结果 建立了甲磺酸多沙唑嗪缓释片的体内PK模型,将体内与体外溶出曲线进行对比,发现后者的AUC和C_max比实测值明显偏高。结论 现行体外溶出度检验方法不能准确反映体内过程,体内外相关性较差,溶出方法可进一步提高。     

联苯双酯片剂的溶出度方法研究

目的:建立联苯双酯片剂的溶出度测定方法.方法:方法采用桨法,以2.0％十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质,转速75 r·min-1,取样时间60 min;采用HPLC法测定溶出量.结果:不同生产厂家的联苯双酯片剂的溶出度存在显著差异.结论:所建方法可为提高联苯双酯片剂质量标准,建立合理的溶出度方法提供依据.     

明胶胶囊的交联现象及其在体外溶出试验中的研究进展

明胶胶囊易在贮存时出现交联现象,使得胶囊剂在体外溶出度试验时出现崩解延迟和溶出迟缓现象。研究表明交联明胶胶囊在体内的溶出速率与未发生交联明胶胶囊一致,而体外溶出试验溶出介质中未加入蛋白酶,使得溶出延迟,易使药物溶出速率偏慢。目前仅USP溶出度<711>对体外溶出试验中出现胶囊交联现象的药物采取加入蛋白水解酶进行试验,而其他药典均未加入此项内容。本文综述了明胶胶囊交联现象及解决该现象的体外溶出试验研究。     

基于体外溶出度与体内生物利用度的西罗莫司增溶技术研究

目的 评价不同增溶技术对西罗莫司（sirolimus,SRL）的体外溶出与体内吸收的影响。方法 选取固体分散体（SD）、包合物（IC）、自微乳（SMEDDS）和纳米结构脂质载体（NLC）为SRL的增溶技术。SRL-SMEDDS和SRL-NLC已在前期研究中获得最优处方。另外,以包封率、体外溶出度等为指标,筛选SRL-SD和SRL-IC的处方工艺。分别采用0.4% SDS,水,及pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8、pH 7.4缓冲液为溶出介质,考察市售制剂Rapamune^®,以及自制的各增溶制剂的溶出曲线。采用比格犬体内药动学试验,考察上述制剂的体内吸收度。结果 在0.4% 十二烷基硫酸钠（SDS）中,各制剂在2 h的溶出度均超过80%。在pH 1.2的介质中,无法测得SRL-SD的溶出度,而IC、SMEDDS和NLC的溶出度呈先增大后减小的趋势。在其他介质中,SRL的溶出度均有所降低,而SRL-IC显示了最佳的溶出度,未出现明显的降低趋势。体内药动学试验结果显示,原料药、SRL-SD、SRL-IC、SRL-NLC和SRL-SMEDDS的相对生物利用度分别为9.1%、18.7%、33.2%、78.0%、97.6%。结论 SD、SMEDDS、NLC、IC均可提高SRL的体外溶出度和体内吸收度,其中,SMEDDS对SRL的生物利用度改善最为明显。     

两相溶出系统及其在难溶性药物制剂评价中的应用

两相溶出系统由水相和有机相组成,是一个同时测定药物溶出和分配的体外溶出方法,具有模拟体内吸收、克服表面活性剂对溶出的影响等优点,在评价难溶性药物的体外溶出方面具有良好的应用前景。本文综合近年来该领域的相关研究,对两相溶出系统的发展历史、溶出装置、理论模型及应用作简要综述,并对研究前景进行了总结与展望。     

光纤药物溶出度过程监测仪对36批卡托普利片溶出度的评价

目的对36批卡托普利片溶出过程进行评价。方法采用FODT-601型光纤药物溶出/释放度原位过程监测仪,以水为溶出介质,桨法,转速为75r.min-1,220nm作为测定波长,550nm作为参比波长,测定光程为2mm。结果采用本实验方法对药物溶出的全过程进行了监测,同时显示完整的药物溶出曲线图,对改进制剂工艺、监控制剂工艺稳定性及控制产品质量提供了有益的参考。结论光纤药物溶出/释放度原位过程监测法能够快速有效测定固体药物的体外溶出度,并能真实地反映药物溶出的全过程。     

过程分析比较不同厂家盐酸吡格列酮片的溶出度

目的建立过程分析盐酸吡格列酮片溶出度的方法,比较同一厂家制剂溶出度的一致性及不同厂家盐酸吡格列酮片的溶出度。方法桨法,以(9→1000)盐酸溶液为溶出介质,转速75r.min-1,光纤药物溶出度实时测定仪检测3个厂家盐酸吡格列酮片的溶出度。结果A厂和C厂生产的盐酸吡格列酮片溶出度曲线一致性很好;B厂的溶出度曲线差异较大。结论利用光纤药物溶出仪实时、在线、过程监测的特点,计算机平台全面直观地反映各厂盐酸吡格列酮片的溶出度,为全面评价药物内在质量和生物等效性提供参考。     

国产盐酸地芬尼多片与原研制剂的溶出曲线和有关物质比较研究

目的:通过测定国产盐酸地芬尼多片和原研制剂的有关物质和溶出度,评价国产仿制制剂与原研制剂的质量一致性。方法:参照《中华人民共和国药典》2015年版方法进行溶出试验,用pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐溶液、pH 6.8磷酸盐溶液、水4种溶出介质测定溶出曲线,分析国产制剂与原研制剂的溶出曲线相似性。借助Gastroplus^TM软件结合体外溶出试验结果,建立盐酸地芬尼多片体内外相关性模型。使用HPLC法测定有关物质,以0.5%三乙胺(有磷酸调pH至4.0)-甲醇(44∶56)为流动相,测定原研制剂、3批仿制制剂及盐酸地芬尼多原料的已知杂质和未知杂质。结果:国产仿制制剂的体外溶出行为与原研不相似,软件分析结果显示体外溶出曲线与软件模拟的体内行为不相符,体外溶出度测定方法不能反应体内溶出吸收过程。国产仿制制剂中除已知的降解杂质烯化合物来源于原料外,其他杂质主要来源于辅料,已知杂质和未知杂质含量均与原研制剂相当。结论:国产盐酸地芬尼多片工艺水平有待提高,溶出一致性评价方法有待进一步研究。     

不同厂家螺内酯片的溶出度考察研究

目的利用光纤溶出度过程分析方法,监测螺内酯片的溶出度,通过瞬时在线监测药片溶出情况而反映不同厂家生产的药片质量的差异。方法采用《中国药典》中规定的检测螺内酯片溶出度的条件,利用光纤传感溶出度实时过程分析方法,对5个不同厂家的螺内酯片进行实时监测。结果 5个厂家药片的溶出曲线明显不同。结论光纤溶出度过程分析在线,实时反映了体外溶出特性,反映了由于不同厂家生产的药片质量的不同而造成的药片的溶出行为不同,对考察体内外相关性、评价药品内在品质及其生物等效性提供了有效方法。